韩雅玲：从BRIGHT研究看比伐芦定在急性心肌梗死中的应用

韩雅玲

机构： 沈阳军区总医院 介绍： 主任医师、教授，医学博士，专业技术少将，博士生导师，副院长兼全军心血管病研究所所长、心血管内科主任。为美国心脏学院院士(FACC)、亚太介入心脏病学会顾问委员会委员（FAPSIC Advisory Board Member）。兼任中华心血管病学会副主任委员、中国医师协会心内科医师分会副会长、全军心血管内科专业委员会主任委员、中华医学会理事、全军医学科技委员会常委、全军医学科学技术委员会内科学领域委员会副主任委员、《中华心血管病杂志》、《解放军医学杂志》、《中国介入心脏病学杂志》和《中国实用内科杂志》副主编及Cardiovascular Therapeutics国际杂志编委。以第一完成人承担国家自然科学重点基金、国家科技重大专项课题、国家“十一五”科技支撑计划子课题、军队“十五”、“十一五”重点攻关课题、军事医学专项攻关课题等30余项科研课题；以第一作者获国家科技进步二等奖1项（2008）、军队医疗成果一等奖1项（2002）、辽宁省科技进步一等奖2项（1995、2007），以及军队医疗成果二等奖2项（1991、2007）、辽宁省科技进步二等奖1项（2011）和中华医学科技进步二等奖1项（2007）；以第一或通讯作者发表论文300余篇，其中SCI论著56篇，主编出版专著10部。主要学术贡献和技术专长为复杂危重缺血性心脏病的介入治疗，曾20余次应邀任术者，向日本、新加坡、泰国及CIT等大型国际会议主会场成功完成复杂疑难冠心病介入手术现场直播示教。享受政府特殊津贴，曾被评为国家卫生部“中青年医学科技之星”、全国优秀科技工作者、全国“三八”红旗手，荣立一等功、二等功各1次、三等功7次。是中共十六大代表和第十一届全国政协委员。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=ylhann

沈阳军区总医院 全军心血管病研究所 韩雅玲

在PCI抗凝领域，近年来发表在《新英格兰医学杂志》的HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究证实，与肝素＋Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相比，急性心肌梗死（AMI）急诊PCI围术期应用比伐芦定可显著减少出血和净临床不良事件（NACE）及全因死亡，但可增加急性支架内血栓发生风险；但是，2014年发表在《柳叶刀》杂志的HEAT-PPCI研究提示，与单纯应用肝素相比，比伐芦定并未减少出血，反而增高了缺血事件。由此激发了AMI急诊PCI围术期应用比伐芦定孰优孰劣的巨大争议。

为探讨中国AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性（BRIGHT研究），沈阳军区总医院心内科韩雅玲院士领导的研究团队以于2012年8月至2013年6月从82家中心入选了2194例拟行急诊PCI的AMI患者，术中随机接受国产比伐芦定、普通肝素或普通肝素联合替罗非班三种不同的抗凝治疗方案，观察并比较术后30天及1年时各组患者的疗效终点及安全终点，主要结果为：1. 该研究充分反映出中国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点：桡动脉穿刺入路应用比例接近80％；血栓抽吸接近26％；接受急诊PCI治疗患者接近97％，其中置入药物洗脱支架者超过99％；抗血小板药物均为氯吡格雷（替格瑞洛尚未在中国上市），充分反映出中国AMI急诊介入治疗的现况。2. 比伐芦定组患者术后30天NACE发生率（包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血）显著优于其他两组（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为8.8％、13.2％、17.0％，P＜0.001）。3. 30天严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为5.0％、5.8％、4.9％， P=0.74）。4. 与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比，单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46％和66％，3组术后30天支架内血栓（分别为0.6％、0.9％、0.7％， P=0.74）和急性支架内血栓发生率（均为0.3％）无显著差异；1年随访结果与此相似。5. 比伐芦定组患者PCI术中一次给药的ACT达标率更高（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为96.3％、86.7％、93.4％， P＜0.01），ACT时间更接近理想抗凝状态（比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为298.4±90.3 s、262.7±70.7 s、261.4±77.4 s， P＜0.01）。6. 亚组分析显示，STEMI亚组分析结果与全组分析结果相一致；出血中高危亚组患者（女性、eGFR≤60 ml／min、CRUSADE评分＞30分）可从比伐芦定治疗中得到更多获益。

已有大量研究证实，PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理的起效时间与其负荷剂量有关，300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6～24 h起效，600 mg负荷剂量应用后2～6 h起效。比伐芦定的半衰期只有25 min，而完成急诊PCI的时间通常不超过1 h。这就意味着，如果术后立即停用比伐芦定，此时绝大多数患者体内的氯吡格雷尚未发挥作用，存在长达2～4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”（仅有阿司匹林起作用），这正是PCI后急性支架内血栓形成的高峰期。既往同类临床研究都采取在PCI手术结束后立即停用比伐芦定，而BRIGHT研究首次提出了AMI急诊介入治疗术后延长高剂量比伐芦定注射至少30 min、小于4 h（平均数为234±117min，中位数时间为180 min）的新策略，有效填补了介入术后抗栓治疗的空白窗，在减少出血风险的同时也有效降低了支架内血栓发生率，对比伐芦定这一抗凝新药起到了扬长弊端的作用。

BRIGHT研究发布后受到国内外心血管专家关注。哈佛大学医学院David P. Faxon和Matthew A. Cavender教授发表同期述评给予正面评述：BRIGHT研究的贡献在于，引发对介入抗栓治疗中肝素最佳剂量等问题的探讨；确为延长比伐芦定给药时间的临床价值提供了证据，延长应用比伐芦定可以安全有效地减少支架内血栓；使每位患者都能获得最优的个体化抗栓效果是抗栓治疗的最终目标，为实现这一目标，需要更多的类似BRIGHT一样的研究！ JAMA主编Howard Bauchner在接受中国医学论坛报采访中，也对BRIGHT研究给予了高度评价，认为BRIGHT研究的关注点（在接受直接PCI的AMI患者中应用比伐芦定）是临床中常见且重要的问题，全球的心血管介入医生几乎每天都要面对；其研究设计严谨（多中心随机对照），结果分析坚实可信；研究之前在clinicaltrials.gov进行了注册，且研究报告忠实地遵循了研究注册和统计分析计划。最近，韩国学者在JAMA杂志发表Letter评价BRIGHT研究，认为“东亚人群与西方人群相比，对抗栓药物具有独特的反应性和风险－获益特征。简单地应用基于西方人群临床数据的西方指南，可能并不适合东亚人群。因此，BRIGHT研究在种族特异性抗栓治疗策略上迈出了重要的一步。”

在过去的20多年里，PCI围术期抗凝策略已由单独应用肝素，发展到肝素＋GPI，又发展至如今比伐芦定的出现，由于比伐芦定明显减少出血风险，进一步拓宽了冠心病（尤其是AMI）患者PCI手术的指征。每一种新兴治疗药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议，但随着临床研究的深入，相信比伐芦定在AMI介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。

韩雅玲的文章

• •韩雅玲：解读2015年ESC NSTE-ACS新指南，促进中国临床共识
• •韩雅玲：从BRIGHT研究看比伐芦定在急性心肌梗死中的应用
• •韩雅玲院士：稳步推进药物规范化治疗
• •中国经皮冠状动脉介入指南2012 解读
• •冠心病抗血小板治疗的喜与惑