王玉堂：肾脏去神经化预防诱发性房颤的实（试）验研究

王玉堂

机构： 解放军总医院南楼心内科 介绍： 临床部心血管内科主任兼内科临床部心血管内科副主任，主任医师，教授，博士生导师。多年从事心脏内科临床、教学工作，致力于心律失常临床及科研工作。擅长射频消融治疗,安装ICD预防心脏性猝死及CRT抗心衰起搏器治疗等。 1977-1982 就读于白求恩医科大学医疗系，获学士学位；1986-1989就读于解放军军医进修学院，获硕士学位；1992-1995就读于解放军军医进修学院，获博士学位；1998-1999在美国乔治城大学研修。1995至2000在解放军总医院心内科任副主任医师、副教授；2000至今在解放军总医院心内科任主任医师、教授；2010年至今解放军总医院南楼临床部心血管一科任科主任、主任医师、教授。 中华医学会心电生理和起搏分会委员会常务委员，中国生物医学工程学会心电生理和起搏分会委员，《中华心律失常学杂志》等多本医学杂志编委。1998年在美Georgetown University访问学者期间参与临床电生理检查，射频消融及心脏电生理实验室工作。 1992年开始并主持我院射频消融治疗快速心律失常及临床电生理检查工作。完成射频消融治疗快速性心律失常2000余例次，植入永久起搏器数700余台，总成功率达96％。尤其值得一提的是正确诊断并成功消融治疗了国内首例Mahaim氏纤维并室上速患者，受到国内外专家的一致好评，打破了开展射频消融几年来中国人没有Mahaim氏预激的说法。主编《导管消融治疗学》（天津科技出版社 1996）等专著，发表论文百余篇。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=wyt301

中国人民解放军总医院 王玉堂 梁 卓

肾脏去神经化技术目前主要通过射频消融能量损伤肾动脉外膜的交感神经，该技术作为近些年来的新兴技术，主要用于顽固性高血压治疗方面的探索和实践，同时也有很多研究开始探索其在其他疾病领域的作用，包括胰岛素抵抗、心衰和房颤等。肾脏去神经化在房颤防治领域的研究目前包括动物实验研究和临床试验研究。

一、肾脏去神经化在房颤防治领域的动物实验研究

动物实验研究根据房颤诱发手段可以分为以下四类，包括心房短阵快速刺激、心房程控刺激、左侧星状神经节短阵刺激以及心房持续快速刺激。2012年的一项研究是属于该领域较早期的研究报道，该研究将正常的实验犬分成对照组和肾动脉消融组，之后给予右心房连续7小时的电刺激，期间每隔1小时进行心房不应期的检测和心房短阵快速刺激诱发房颤，结果发现随着电刺激时间的延长，肾脏去神经化组实验动物的房颤诱发率和持续时间明显低于对照组实验动物，心房不应期的变化上两组动物没有明显差别。2013年的一项动物实验研究发现肾脏去神经化可以控制房颤时的快心室率，但对心房的电重构没有影响。该研究将实验猪分为假手术组和肾脏去神经化组，基线时、肾脏去神经化后以及心房电刺激30分钟后分别测定心房不应期，并用程控刺激诱发房颤，结果发现肾脏去神经化对实验动物基线时的不应期没有影响，也不能阻止心房30分钟电刺激所导致的不应期的缩短，两组动物的房颤诱发率也没有明显差异，但是肾脏去神经化组实验动物房颤时的心室率是明显慢于假手术组的。以上的两个研究提示，肾脏去神经化对正常实验动物的心房电重构可能影响不大，对房室结的交感－迷走张力影响较大。因为该技术主要是通过降低全身的交感神经系统活性而发挥作用，是否可以对高交感神经活性诱导的房颤有抑制作用呢？2013年的另一项研究探索了肾脏去神经化对星状神经节刺激诱发房颤的抑制作用，该研究将实验动物分为对照组和肾脏去神经化组，分别在基线、星状神经节电刺激后、肾脏去神经化后检测心房不应期、房颤诱发率，结果发现肾脏去神经化可以明显阻断星状神经节刺激所有引起的心房不应期的缩短和房颤诱发率的升高。以上研究均是探索肾脏去神经化对阵发性房颤的作用，2013年的一项研究探索了肾脏去神经化对持续性房颤的影响，该研究将实验犬肾脏去神经化后进行持续长达5周的心房快速起搏，模拟持续性房颤发作，结果发现肾脏去神经化可以明显降低实验犬血浆和心肌组织中的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）水平，明显抑制心房组织炎症、凋亡、纤维化的发生以及神经组织的再生。

以上的研究提示我们，肾脏去神经化可能对正常的实验动物心房重构和房颤诱发影响不大，对于高交感神经活性相关的房颤影响较大，但动物实验研究只能通过刺激左侧星状神经节来模拟这种类型的房颤，与临床实践不相符合，临床中很多疾病和房颤发生密切相关，并且可以导致全身的高交感神经活性，如心衰、呼吸睡眠阻塞暂停、心肌梗死、肾脏衰竭等，所以有研究开始探索肾脏去神经化对于合并上述疾病的房颤发生的影响。2013年的一项研究通过右心室的快速起搏建立犬的慢性心衰模型，在此模型基础上进行肾脏去神经化的干预，发现其可以明显抑制心衰犬房颤的诱发。2012年的一项研究通过外科气道阻塞的手段，建立了猪的呼吸睡眠阻塞暂停模型，在此模型基础上进行肾脏去神经化的干预，发现其可以明显抑制呼吸睡眠阻塞暂停动物房颤的诱发，并且发现该技术在抑制房颤发生方面优于β受体阻滞剂阿替洛尔，可能与其抑制全身交感活性、循环血中的RAAS活性有关。2015年的一项最新研究通过结扎供应心房组织的冠状动脉建立心房肌梗死的动物模型，在此模型基础上进行肾脏去神经化的干预，发现其可以明显抑制合并心肌梗死动物房颤的诱发，与其降低心肌组织内的交感神经活性有关。

人体内存在肾脏－下丘脑交感神经轴，当肾脏受到缺血、缺氧等损害，会将这种信号通过肾动脉外膜的交感传入神经传递给下丘脑，中枢系统会反馈给全身导致全身交感神经系统激活，临床上已经发现肾功能不全的患者房颤患病率和发病率均明显升高，肾脏损害是否通过激活交感神经系统而易于房颤的发生呢?肾脏去神经化是否可以阻断这种效应呢？这对于阐明肾脏损害与房颤发生的相关性、合并肾脏损害的房颤发生机制，尤其是交感神经系统激活的作用，以及临床上肾脏损害合并房颤治疗策略的制定均具有重要意义。我们团队通过明胶海绵颗粒介入栓塞的手段，建立了单侧肾脏损害合并轻度肾功能不全的活体大动物模型，并在此基础上证实肾脏损害可以导致心房不应期的缩短、易于房颤的发生，交感神经系统激活可以促进合并肾脏损害房颤的发生，因为肾脏去神经化可以减少合并肾脏损害房颤的发生，缩短其持续时间，交感神经系统可能直接影响心房的电重构，或者间接激活RAAS、促进心房炎症和纤维化而发挥其促发房颤的作用。研究中同样发现肾脏损害可以导致血压升高、文氏点缩短，导致房颤时心室率增快，而肾脏去神经化可以阻断这种效应。

二、肾脏去神经化防治房颤的临床研究

关于肾脏去神经化防治房颤的临床研究，目前主要集中应用于顽固性高血压的患者，包括对合并顽固性高血压的房颤患者环肺静脉消融术疗效的影响、对合并顽固性高血压的房颤患者抗心律失常药物疗效的影响。2012年一个随机对照临床研究，纳入27例合并有顽固性高血压的症状性房颤患者，随机分为两组，一组进行左心房环肺静脉隔离，一组进行左心房环肺静脉隔离联合肾脏去神经化，随访一年，结果发现环肺静脉隔离联合肾脏去神经化组患者房颤复发率明显低于单纯环肺静脉隔离组患者，但该研究无法排除是肾脏去神经化本身对房颤的防治作用，还是其通过降低患者血压而间接发挥作用。还有一项研究目前正处于纳入阶段，尚未公布研究结果，研究设计与2012年的研究基本相同，只是进一步扩大了样本量，为多中心随机对照研究。另外一项准备纳入200例顽固性高血压合并房颤的患者，随机分为两组，一组进行肾脏去深究化，另外一组为对照组，之后两组患者均服用抗心律失常药物治疗房颤，观察房颤的发生情况，同样未发表研究结果。

三、总 结

基于以上所有研究成果，我们初步发现肾脏去神经化对正常实验动物的心房重构影响不大，但对于高交感活性的心房重构有明显的作用，这对于临床上合并有心衰、肾衰、呼吸睡眠阻塞暂停等房颤患者来说，可能提供了一个新的治疗策略，肺静脉电隔离的同时是否可以进行肾脏去神经化呢？另外，以上研究发现，肾脏去神经化可以延长文氏点，减慢房颤时的心室率，这对于临床上那些持续性房颤伴快心室率患者来说，尤其是伴有心衰、肾衰、顽固性高血压等，并且药物控制不佳或有禁忌的情况下，也许是一种很好的选择。此外，我们的研究发现肾脏损害可以导致实验动物血压明显升高，而肾脏去神经化对这种肾性高血压治疗效果明显，因为这种高血压是和肾动脉外膜的交感神经密切相关的，这提示我们应该筛查出和肾动脉外膜交感神经激活相关的顽固性高血压，肾脏去神经化对这类顽固性高血压也许有明确的疗效。总之，肾脏去神经化防治房颤目前仍处于探索阶段，我们憧憬，也许未来肾脏去神经化技术可以真正应用于房颤的治疗。

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