心肌损伤标志物助诊地位稳步提升

刘梅颜

机构： 北京大学人民医院心脏中心 介绍： 临床医学博士。心内科副主任医师，中华医学会心血管分会学组成员，中国医师协会全科分会双心学组副组长，国际循环执行主编，国家级继续教育教材《全科医学》副主编，《双心医学》副主编，中华医学会北京心身医学分会常委，中国医师协会精神医师分会综合医院工作者联盟核心委员，中华心血管病杂志通讯编委，心理卫生杂志、中国综合临床杂志、中国医药杂志编委，中国全科医学杂志双心栏目专家，中央电视台《健康之路》栏目组医学顾问。主要研究方向为心血管重症疾病的临床诊断和处理，高血压发病机制，精神心理因素对心血管疾病的影响与处理，沟通技巧在临床实践中的应用，心血管检验发展研究等。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=liumeiyan 疾病： 冠心病 心力衰竭

▲ 北京大学人民医院心脏中心 刘梅颜

对临床医生来讲，心肌梗死定义决定临床治疗程序；对流行病学家来讲，参用一致的心肌梗死定义对于数据分析至关重要。在经济欠发达国家，心脏标志物和影像学技术应用受限，甚至有些地区无法完成心电图检查，而新版心肌梗死定义，并无区域、国家之分。但需要注意，实际上由于各国及地区条件不同，导致心脏标志物和影像学技术临床应用弹性很大，应该说，心血管病诊断和治疗间的鸿沟始终都在。

2000版

2000 年, “ 首次全球心肌梗死行动”（First Global MI TaskForce） 公布新的心肌梗死定义指出，任何在心肌缺血发生过程中出现的心肌细胞坏死都称之为心肌梗死。心肌细胞坏死后，血液循环出现心肌坏死标志物，生物标志物与心电图改变和临床表现一起，成为心肌梗死诊断的三大依据。随着敏感性和特异性更高的生物标志物出现，影像技术的进展，非常微小的心肌坏死都能被检测出来。

2007版

2007 年，心肌梗死定义更新，强调不同临床情况均可导致心肌梗死的发生，后被多家学会引用，如ESC、ACCF、AHA、WHF， 后也被WHO 采纳。2007 版更新的心肌梗死定义特别强调：检测到心脏生物标志物（以肌钙蛋白为佳）的升高和（或）降低，至少一次数值高于参考值上限的第99 百分位值，同时伴有至少一项心肌缺血的证据（缺血症状，新发缺血的心电图改变如新出现的ST-T 改变、左束支阻滞、病理性Q 波，影像学提示新的存活心肌丧失或室壁节段运动异常）。这版新定义对符合急性心肌梗死诊断的其他标准也进行了定义，包括猝死、血运重建相关心肌梗死和病理学发现。

2012版

2012 年“第三次心肌梗死定义”指出，即使极少量的心肌损伤或坏死，生物学标志物或影像学都能将其发现。心肌梗死新定义肯定指出高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的应用起了重要的推动作用。新定义也提到hs-cTn 应用可导致假阳性的出现，同时指出在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）患者cTn 合理界值点尚存争议。患者因急性心肌梗死行PCI，无从确定随后cTn 的升高是源于心肌梗死本身还是手术损伤导致。第三次心肌梗死定义发布后，将与PCI 相关的cTn 升高界值重新设定，对平常cTn 正常的患者，cTn 应≥ 5 倍第99 百分位值；对平常cTn 基线值升高者，cTn 应≥ 20% 有意义。有学者认为hs-cTn 太敏感，在有创检查和治疗中难免会有不同程度的升高，而这种升高是否与临床预后相关尚待研究。对CABG 术后48 h cTn 正常的患者，将cTn 界值定在≥10倍第99 百分位值。

新定义也肯定影像学对确诊心肌梗死的意义，如超声心动图、心肌核素显像、核磁及CT 等。

心肌损伤标志物 敏感检测 合理分层

当血液中具有较高敏感性和特异性的 cTn 或肌酸激酶同工酶 （CK-MB）升高时提示心肌有损伤，但这并不意味着一定经历了冠脉内血栓形成的病理生理过程。多种影响心肌结构蛋白释放的因素均可导致其升高，如心肌炎、心肌病等，但只有与心肌缺血相关的心肌坏死才成为心肌梗死。当然少量的心肌细胞坏死也有可能被发现，如与心力衰竭、肾功能衰竭、心律失常、肺栓塞以及与心脏有创检查治疗相关等。这不应被诊断为心肌梗死或是手术并发症，而是心肌有损伤。

临床情况的复杂性导致临床决策的困难，区分导致cTn 升高的急危重症非常重要，这就要求观察的连续性，如cTn 是慢性升高还是急性变化。

临床心肌坏死标志物的应用经历了从天冬氨酸氨基转移酶（AST）到乳酸脱氢酶（LDH），再到CK、CK-MB， 直到心肌cTn 的进化过程。当心肌缺血导致心肌坏死时，cTn 迅速从心肌细胞浆释放进入血液循环，外周血浓度迅速升高，在发病后4 h 内即可测得。由于心肌肌丝缓慢而持续的降解，cTn 升高持续时间可长达2 周，有很长的诊断窗口期。cTn 对心肌坏死具有很高的敏感性和特异性，已取代CK-MB 成为急性冠脉综合征（ACS）诊断的首选心脏标志物。

cTn 不仅用于诊断ACS，也是危险分层的重要标志。临床研究表明，非ST段抬高型ACS 患者“罪犯”血管病变的复杂和严重程度与cTn 的升高相关，升高的cTn 还与更多肉眼可见的血栓、更严重的血液动力学障碍相关。cTn 与心肌组织的微循环灌注异常相关，是远端血管微血栓形成的标志。ACS 患者cTn 检测到的最高值高于参考对照人群第99 百分位值，预示死亡和缺血事件高复发的风险（Ⅰ，A）。

肌钙蛋白 注重时机选择 实施有效鉴别

检测方案

对临床表现疑似ACS 的所有患者均应立即进行cTn检测，患者的临床表现和心电图特征应该与cTn 检测值结合起来，用于建立或排除ACS 的诊断。

在首次采血后，连续监测cTn 变化， 根据患者发病时间、首次hs-cTn 检测值、症状、体征、心电图变化等情况，灵活掌握采血的时间间隔。例如患者胸痛发病1 h 内，高度怀疑非ST段抬高型ACS， cTn 为参考范围上限的临界值，由于cTn 初始升高发生在发病4 h内，对此患者就需尽快（1 ～ 2h）再次检测cTn，获得cTn的变化情况，以建立或排除心肌梗死的诊断。

鉴别诊断

除了A C S， 很多疾病都会出现c T n 升高， 而随着检测敏感性的提高，c T n 低水平的升高将更为多见。以胸痛症状就诊、危及生命的主动脉夹层和肺动脉栓塞， 都会出现c T n 的升高。急性和慢性心衰时，c T n 都有升高，而A C S 可能是急性或慢性心衰加重的原因， 应区别c T n 的升高是单纯来自于心衰时的心肌损伤还是A C S 导致的心肌坏死。c T n 升高时应仔细鉴别多种病因（表1）。



高敏肌钙蛋白 拓宽心肌梗死早期诊断能力

近年来，新的高敏感方法检测cTn 的技术在临床实践中日渐增多。hs-cTn 较传统检测方法的检测下限低10 ～ 100 倍，能在表面健康人群中检出cTn，同时满足在参考对照人群第99 百分位值时变异系数（CV）≤ 10% 的分析精密度要求，敏感性升高。

目前国内外临床应用的hscTn诊断试剂有许多种。从本质上来说，cTnT 与cTnI 无差别。商业化的hs-cTnT 诊断试剂只有一个制造厂商，因此不存在标准化的问题。商业化的hs-cTnI 诊断试剂却有多种， 在cTnI 抗原表位的选择、一抗/ 二抗材料的选择以及校准材料的选择上都无法统一，因此至今无法形成关于hs-cTnI 诊断试剂的标准。目前的认识是，检测试剂能称为高敏感，应该在参考对照人群第99 百分位值时，能够达到检测精密度CV ≤ 10%。

在理想状态下，各临床实验室应该选择足够样本量的参考对照人群，该人群应年轻、健康、无心脏疾病史，且无任何其他急慢性疾病和手术外伤史。对该参考人群，以实验室所用的hs-cTn 检测试剂，建立第99 百分位值。确定检测试剂的不精密度是否达到了在第99百分位值时CV ≤ 10%。各实验室在选择不同检测方法时，应对各种检测试剂的检验性能进行合理评估。在没有通用标准的情况下，美国学者Apple 提出了一个方案，根据检测方法在第99 百分位值的CV分为指南可接受（CV ≤ 10%）、临床可接受（10%<CV ≤ 20%）和不可接受（CV ＞ 20%）。

应认识到，来自不同实验室、不同检测试剂的hs-cTn 绝对值没有可比性，这在进行多中心的临床试验时尤为重要。

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