2011心血管病学进展——心血管检验

刘梅颜教授

机构： 北京大学人民医院心脏中心 介绍： 临床医学博士。心内科副主任医师，中华医学会心血管分会学组成员，中国医师协会全科分会双心学组副组长，国际循环执行主编，国家级继续教育教材《全科医学》副主编，《双心医学》副主编，中华医学会北京心身医学分会常委，中国医师协会精神医师分会综合医院工作者联盟核心委员，中华心血管病杂志通讯编委，心理卫生杂志、中国综合临床杂志、中国医药杂志编委，中国全科医学杂志双心栏目专家，中央电视台《健康之路》栏目组医学顾问。主要研究方向为心血管重症疾病的临床诊断和处理，高血压发病机制，精神心理因素对心血管疾病的影响与处理，沟通技巧在临床实践中的应用，心血管检验发展研究等。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=liumeiyan 疾病： 冠心病 心力衰竭

理想的标志物除具有一定的敏感性和特异性外，还需能够提供有价值信息，协助医生可靠筛查、诊断、危险分层及预后判断。此外，多种生物标志物联用可能是未来心血管风险评估中的重要手段，能提高心血管病的诊疗效率及预后判断的准确性。
 
BNP/NT-proBNP 诊断急性胸痛、心衰价值高
 
最近，有40 多个研究涉及87 474 例患者，指出B 型钠尿肽（BNP）/N 末端B 型钠尿肽（NT-proBNP）水平处于高值患者的心血管病风险较高；以低水平患者为对照，相对风险比（RR）在校正了传统的危险因素后仍为2.82。该比值与普通人群中将高心血管危险因素和稳定型心血管病患者相比，RR 值相似。
 
近期还发现，NT-proBNP水平逐年升高与心血管风险之间相关。虽然大量的证据支持BNP 可用于普通人群的心血管风险评估，可在原有传统危险因素基础上进一步轻度改善危险分层，但也有研究指出，BNP 并不是在所有情况下都适用，在不同的心血管病状态下（如心衰、左室收缩功能不良、右室高负荷、瓣膜病等），它能提供的诊断帮助很有限；并且BNP 水平会受年龄、性别、体重、容量负荷和体力活动的影响。根据最近的报道，BNP 和NT-proBNP 在运动员的体内可表现为休息时正常，运动后短暂升高。BNP 水平与左心室室壁所受的牵张力呈正相关。因此，临床上当BNP/NT-proBNP 水平很低时可以排除心功能不全。
 
近20 年来，BNP 和NTproBNP也成为判断心室舒张功能的重要手段，尤其是在急性胸痛、胸闷而无心电图ST 段抬高时。在BNP 研究中，因急性呼吸困难入院的患者，BNP 的监测有利于提高心衰正确诊断率。BNP 分界值为100 pg/ml 用于诊断心衰引起的胸闷，具有90%的敏感性和76% 的特异性。实际上，BNP 水平和心功能之间的明确关系直接促进了2000 年FDA 批准其用于诊断心衰。有些患者有冠心病病史，或是影像学检查和运动试验显示有心肌缺血，此时NT-proBNP 水平和冠脉狭窄存在相关性。有多个研究支持BNP/NT-proBNP 对于急性冠脉综合征（ACS）合并心衰的诊断治疗是获益的。ACS 患者中，BNP 基线水平反映死亡、心衰风险以及急性心肌梗死伴发心肌重构的情况。BNP 和GRACE 评分结合应用可帮助提高预测的准确性。BNP 变化还反映体内血液动力学的变化，这对于ACS 尤为重要。meta 分析显示，对于心衰患者BNP 每升高 100 ρg/ml，意味着患者的相对死亡风险增加35%；入院和出院的差值是患者死亡和再次入院的独立预测因素。
 
ANP/NT-proANP 诊断与预测心衰的实验室利器
 
心钠素（ANP）与普通人群的心血管风险相关。研究显示，高NT-proANP 水平同样预示着死亡风险、心脏事件、心衰、房颤、卒中和短暂性脑缺血发作。关于中段ANP（MRproANP）的发现也是新的突破，它比NT-proANP 和ANP 更稳定，诊断和预测价值更高。
 
ANP 一直以来被认为对于慢性心衰NYHA 分级是极为有用的工具。而有研究表明ANP对于急性病例的诊断价值有限，同时MR-proANP前景被看好。增高的MR-proANP 能独立预测心衰患者的预后，在校正了年龄、左室射血分数、肌酐水平、体重指数（BMI）和NTproBNP后尤为明显。MRproANP和NT-proBNP 水平对于12 个月生存情况预测价值分为74% 和54%，特异性分别为66% 和82%。MR-proANP 具有NT-proBNP 以外的预测价值。NT-proANP 水平升高预示着住院时间延长，需要更大剂量的利尿剂；而MR-proANP 有助于慢性稳定性心衰的危险分层，不论是否联合NT-proBNP 和应用均有效。
 
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 预警普通人群心血管事件风险
 
近年来，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys-C）已成为比肌酐更可靠的肾功能评估指标，尤其是在肾小球滤过率（GFR）开始下降患者。
 
研究认为，Cys-C 水平高直接与炎症和动脉粥样硬化相关。半胱氨酸蛋白酶促进斑块进展并破裂，因此血浆中升高的Cys-C 反映血管的弹性变差。Cys-C 还会影响单核巨噬细胞和粒细胞的趋化性，起到调节炎性反应的作用。Cys-C升高意味着其他的危险因素更多，如高血压、高脂血症、慢性肾脏病、高体重指数等。普通人群的Cys-C 水平与发生心血管病相关，这种趋势被多个试验验证，甚至在老年人群也是如此。
 
高Cys-C 水平与RR 相关，高血压患者发生心衰的相对风险高，与冠脉病变的严重性相关。Cys-C 分界值为0.82mg/L，对于冠心病预测的敏感性和特异性为75.5% 和75.0%。Cys-C 为判断冠心病严重程度提供了有益的帮助，升高提示未来预后不良，包括心衰的稳定、心血管事件和死亡风险发生的可能性增加。对心衰而言Cys-C 水平高意味着10 年内的心血管事件风险是较低水平的3倍，这对患者住院期间的危险分层和预后判断有价值。如将近期肾功能快速下降作为观察指标，研究发现其与冠心病患者的心衰、急性心肌梗死和各种心血管死亡明显相关。
 
C 反应蛋白纳入心血管危险评估
 
C 反应蛋白（CRP）水平高通常发生在感染急性期或炎症时，采取传统CRP 监测方法即可。但在CRP 升高，但幅度不大的情况下，预示心血管风险增加，此时高敏CRP（hsCRP）监测会更准确。根据现有证据，CRP 很难广泛用于冠脉疾病诊断，主要在于其特异性不够。
 
有40 多个前瞻性研究发现，正常人的基线CRP 水平与未来的心血管事件独立相关。因此CRP 升高预示着心血管死亡、急性心肌梗死、卒中以及外周血管病。meta 分析显示，hsCRP 水平较高的患者相对较低的患者发生心脏事件的风险比为1.45。上述结果直接导致Reynolds 危险评分引入CRP 以帮助提高心血管总风险的评估能力（表）。自CRP与心血管病风险之间的关系被确定后，JUPITER 研究结果显示，瑞舒伐他汀治疗组CRP明显下降，主要的心血管事件降低。当然，CRP 在判断心血管预后的作用强度上还有争议。最近有研究显示，CRP 存在基因变异使得有些情况下即使其升高也不能直接预测缺血性疾病风险。因此，CRP 仅是个标志，还是冠心病的关键因素尚需澄清。
 

白介素参与动脉粥样斑块形成
 
白介素是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。白介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B 细胞活化、增殖、分化以及在炎症反应中起到重要作用。白介素2（IL-2）是分子量为1.5 万的糖蛋白，对T 细胞激活及生长有作用。白介素不仅可由单核巨噬细胞、T 细胞分泌，还可由其他细胞分泌，如血管平滑肌细胞和脂肪细胞。
 
动脉粥样硬化是由炎性介质调控的，由于内皮功能障碍导致低密度脂蛋白涌入内皮下，随后炎性细胞被趋化释放细胞因子。长期的炎性反应导致平滑肌细胞迁移和增殖反应，导致大量单核巨噬细胞和淋巴细胞聚集进一步产生细胞因子、趋化因子、生长因子和金属蛋白酶等，在其共同作用下动脉粥样斑块形成。其中高水平的白介素6（IL-6）提示未来发生心血管事件风险上升2.3 倍。
 
多种生物标志物联用全面完善病变信息指导诊治
 
冠脉疾病患者体内的炎性指标明显升高，如肿瘤坏死因子（TNF）、CRP 和 IL-6 等提示预后不佳。仅有TNF 升高，相对风险比为1.17；TNF和CRP 均升高，风险比为1.22；三项指标同时升高，风险比为2.13。目前三联炎性标志物测试板包括IL-6、血清淀粉样蛋白A（SAA）和 CRP，三者同时升高预测已有心肌缺血的中年女性发生不良事件或死亡的可能性加大。对于ACS 患者，炎性标志物联合应用有助于识别高危患者，提高救治效率。
 
将BNP/ NT-proBNP 和hsCRP 联用，可提高危患者的评估效率。临床研究发现，不同的标志物参与的病生理环节不同，它们可以从不同角度提供信息，联合应用可帮助更准确的推断。NTproBNP 和cTn 同时升高意味着心衰患者的病情恶化，不管是处于急性期还是慢性期的患者。Fonarow 报道，心衰患者的cTn 阳性再加上BNP 升高，死亡风险较两者正常患者升高12 倍。此外，高BNP 和高cTn同时存在是急性失代偿心衰死亡的强预测指标。

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