临床心肌保护策略研究概览

卢长林教授

机构： 首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心 介绍： 博士，博士后；主任医师，教授，硕士研究生导师。民建中央科教委员会副主任。擅长重症冠心病的诊疗以及晚期冠心病血运重建治疗。2006年被评为卫生部中国卫生人才同时被卫生部指定为高级健康咨询专家。目前担任卫生部海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会副主任委员兼总干事长。发表专业论文30，在国内率先应用血浆脑利钠肽等（BNP）和血管内皮生长因子（VEGF）评价晚期冠心病血运重建后心功能的改建。首次在国内提出高血压是数字化疾病的新观念。在2010的卫生部海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会年会上协助首开海峡两岸的手术直播的先河，被誉为是继两岸三通后的“第四通”打开了两岸交流的另一平台。 主页： http://www.365heart.com/user/index.asp?u=lucl 疾病： 冠心病

已获循证验证的治疗措施

缺血预适应 事前干预延缓缺血进展

缺血预适应机制于25 年前由Murry 提出， 其通过非致死性反复缺血再灌注激活机体在潜在危险环境下的保护机制，是避免长时间持续缺血导致心肌梗死范围扩大的重要方法。目前仍是判断经验性选择缺血预适应药物是否适当的金标准。

从定义上看，缺血预适应必须发生在缺血事件之前。但在心脏外科手术和择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中（预期会有心肌缺血发生）可发挥重要作用。众多研究证实，缺血预适应能有效减小心肌梗死面积。

缺血后适应 事后干预缩小心肌梗死面积

2005 年，Staat 等发表了具有里程碑意义的研究结果：对再灌注后72 h 内血清肌酸激酶（CK）水平变化的观察发现，缺血后适应组患者心肌梗死面积缩小36%，且CK 峰值水平下降。2008 年，Laskey等研究显示，缺血后适应组患者CK 峰值明显降低，ST 段回落幅度和速度均明显下降，而且冠状动脉远端血流速度有明显上升。

迄今为止，环孢菌素是公认能够模拟缺血后适应效果的药物。一项由Piot 进行的临床试验显示，与对照组相比，PCI 术中环孢菌素组心肌梗死面积缩小更显著。亚组分析中，磁共振成像结果显示，与对照组相比，5 d 时环孢菌素组心肌梗死面积明显缩小。后续发表的研究结果也显示，6 个月后环孢菌素组心肌梗死面积明显缩小。

远程缺血适应 确切收益仍需验证

研究显示，即使缺血适应机制作用于远离心脏的血管床仍能够起到限制心肌梗死范围的作用。这一机制即远程缺血适应作用，许多动物实验已证实，缺血事件发生前后甚至当时均可有很大价值。

Botker 等的研究中，333例ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者随机接受PCI或PCI 合并术前远程缺血适应治疗方案。结果发现，术前远程缺血适应治疗患者的心肌挽救指数较对照组明显升高，心肌梗死面积也有缩小趋势，但差异未达统计学意义。目前仍需大规模临床研究来验证这一机制的心脏保护作用。

腺苷 溶栓或PCI 术前大剂量应用初现获益

心肌细胞存在不同的腺苷受体和受体亚型表达，但目前对每一种亚型在心肌保护中所起的作用仍不清楚。虽然腺苷在致死性缺血事件之前的心肌保护作用已证实，但在动物实验中，于缺血事件后、再灌注之前应用腺苷是否可以缩小梗死范围仍有争议。旨在观察腺苷在STEMI 中作用的大规模临床研究正在进行。

AMISTAD Ⅰ研究发表于1999 年，入选236 例接受溶栓治疗的STEMI 患者。结果显示，33% 接受腺苷注射的患者出现心肌梗死范围缩小，但仅体现在前壁心肌梗死的患者；在非前壁心肌梗死患者中，应用腺苷治疗的患者反而出现了梗死范围扩大的现象。

AMISTAD Ⅱ 研究纳入2118 例STEMI 患者，在接受PCI 治疗或溶栓前15 min 内随机分为3 组，分别接受小剂量腺苷50 μg/（kg•min）、大剂量腺苷70 μg/（kg•min）静脉注射3 h 或安慰剂治疗。结果显示，各组主要临床终点（死亡、新发慢性心衰、6 个月内慢性心衰导致再入院）之间差异无统计学意义；但与安慰剂相比，大剂量腺苷组心肌梗死范围明显缩小，进一步证明大剂量腺苷治疗能够缩小心肌梗死的面积。

心房利钠肽 心肌保护作用明确

J-WIND 系列研究包括两项独立的临床试验，旨在观察心房利钠肽（ANP）和尼可地尔在心肌梗死面积、心功能和临床终点方面的作用。

J-WIND-KATP 研究结果显示，尼可地尔组与对照组在心肌梗死面积、慢性左心功能变化以及心血管事件发生方面均无差异。J-WIND-ANP研究纳入569 例患者，在接受PCI 或溶栓治疗3 d 后随机接受或安慰剂滴注。结果发现，ANP 组较对照组CK 峰值明显降低，梗死面积减小14.7%，心肌再灌注损伤明显减轻。6~12 个月随访中，ANP 组心脏射血分数较对照组提升幅度显著。在最终平均2.7 年随访中，ANP 明显减少心源性死亡率和心衰导致的再入院率。

β 受体阻滞剂 缺乏有说服力的近期研究

β 受体阻滞剂在改善左室重构、减少再发心肌梗死和致死性心律失常发生率等方面已得到验证，但在缩小心肌梗死范围方面尚有争议。在实验室阶段，关于β 受体阻滞剂对心肌的负性作用有着不同的观点。针对β 受体阻滞剂在急性心肌梗死患者应用的大规模临床研究主要结论均得自于前溶栓时代。这些早期研究的结论一致指出，在出现症状的极早期开始应用β 受体阻滞剂可以缩小心肌梗死面积。目前关于β 受体阻滞剂在心脏保护方面的研究相对较少，仍需进一步验证。

新一代β 受体阻滞剂奈必洛尔在心肌保护方面取得令人振奋的结果，但是在进行大规模临床试验之前仍需要完善以往的临床研究，包括在多种动物模型中的可重复结果。

有前景的治疗方案

低温方案 或可避免缺血心肌梗死

多项动物实验证实，治疗性低温措施是一项避免缺血心肌发生梗死的有效策略。根据温度控制范围可以分（32~35℃ ）、中度（28~32℃）及深度（<20℃）方式。中度及深度低温保护的机制为减缓代谢作用，轻度则可能是改变信号传导通路。

一些早期临床研究试图将这一机制移植到人体中，但效果甚微。但低温可以限制心肌梗死进展的作用是确实的。COOL-MI 研究入选357 例心肌梗死患者，177例随机接受低温治疗。虽然该研究结果并未显示有明显心肌梗死面积的变化，但接受治疗的前壁心肌梗死患者较其他部位心肌梗死患者，梗死面积有减小的趋势。在一组16 例患者的深入观察中发现，前壁心肌梗死患者在接受再灌注治疗前将温度冷却到35℃以下时，心肌梗死面积较对照组明显减小（9.3% 与18.2%）。

RAPID-MI-ICE 研究旨在评价再灌注之前快速低温治疗策略的安全性和有效性。平均治疗（4±2 ）d 后， 磁共振检查发现， 快速低温治疗方案能够使心肌梗死面积减小约38%（P=0.04）， 且未出现严重心血管事件。这一研究结论证实，在不延误血运重建治疗的前提下， 在再灌注之前迅速将核心体温降至35 ℃ 以下是减小心肌梗死范围快速有效的策略， 并且不增加严重心血管事件。

高浓度氧疗 有效减轻心肌再灌注损伤

近期发表的一项核心研究显示， 实施高浓度氧疗是减轻心肌再灌注损伤的有效策略。AMIHOT Ⅰ 期研究入选出现症状24 h 内的前壁或大面积下壁心肌梗死患者。该研究未能达到设计的有效终点。事后分析提示，出现症状6 h 内的前壁心肌梗死患者可能获益。AMIHOT Ⅱ期研究是在AMIHOT Ⅰ 期研究的基础上重新设计的， 纳入AMIHOT Ⅰ期研究中301 例出现症状6 h 内的前壁STEMI 患者，随机接受常规治疗或PCI 术后90min 的冠脉内高浓度氧疗。

对AMIHOT 研究Ⅰ 期和Ⅱ期研究的汇总分析发现，治疗组较对照组心肌梗死面积明显减小（25% 与18.5%）。尤其是基础射血分数<40% 的病例中，治疗组和对照组心梗面积分别下降33.5% 和23.5%。

硝酸酯类药物 心脏保护作用新认识

近年来，对硝酸酯类药物的再认识发现其还具有心脏保护作用。前溶栓时代的20 世纪70、80年代所进行的临床研究显示，硝酸酯类药物可以减少急性心肌梗死的死亡率。发表于1988 年《柳叶刀》的一项大规模Meta 分析证实了这一获益。但是GISSI-3 和ISIS-4 两项旨在评价硝酸酯类药物对接受溶栓治疗的急性心肌梗死患者死亡率获益的大规模临床研究却并未取得相似结果。

晚近进行的一些临床研究报道了硝酸酯类药物在限制心肌梗死范围方面的潜在作用。Ambrosio等对GRACE 研究资料的回顾性分析发现，长期硝酸酯类药物治疗与单纯初始应用硝酸酯类药物的患者中，STEMI 的发生率分别为18% 41%NSTEMI 的发生率分别为82% 和59%。在早期应用硝酸酯类药物的患者中，如果不考虑急性冠脉综合征的类型，其CK-MB 和肌钙蛋白I 的峰值均降低。

在一定临床环境下，硝酸甘油是具有模拟心脏预适应作用的药物之一。稳定型心绞痛患者在运动试验前24 h 接受静脉注射硝酸甘油治疗能够有效提高心脏功能，减小心电图检查显示的缺血所致ST 段压低的幅度，同时减少ST 段压低的总量和缩短ST 段恢复时间。同样的研究显示，PCI术前24 h 应用硝酸甘油具有心脏保护作用。与接受生理盐水注射的患者相比，这部分患者表现出ST 段改变、局部室壁运动异常的改善以及球囊扩张后胸痛评分的好转。

磷酸二酯酶5 抑制剂 机制复杂 广受关注

目前， 有3 种磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂类型应用于勃起功能障碍，分别是西地那非、伐地那非和他地那非。过去几年，这些药物潜在的心脏保护作用受到人们关注，并且已在实验室研究中获得了支持性结果。PDE-5心脏保护作用的机制较复杂，但PDF-5 抑制剂的缺血适应作用与线粒体膜通透性转运孔抑制作用的机制类似。其他的机制还可能包括降低动脉血压、减少机体对于儿茶酚胺类药物的变力作用以及一氧化氮的信号传导。

卢长林的文章

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