ESMO 2012 结直肠癌治疗进展解读

2012 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，结直肠癌新辅助治疗、辅助治疗、分子靶向治疗及分子预测标志等方面均有新的进展汇报，本文就会议呈现的最新亮点进行阐述。

新辅助治疗：三项研究值得关注

研究一

UMIN ID03396 研究评价的是S-1 联合放疗作为局部进展直肠癌的新辅助治疗方案的疗效和安全性，结果显示S-1 联合放疗在病理学缓解和不良反应方面都是可行的。

研究二

Miyagi-HBPCOG 进行了一项关于结直肠癌肝转移患者新辅助治疗的Ⅱ期研究。结果提示贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 治疗结直肠癌肝转移患者在病理学和影像学缓解方面是可行的。因此将继续观察无进展生存（PFS）和总生存（OS）指（UMIN000001568）。

研究三

一项关于帕尼单抗联合XELOX 方案作为结直肠癌肝转移患者一线治疗的Ⅱ期研究，结果显示P-XELOX新辅助化疗患者客观缓解率（ORR）达到54%，在野生型患者中ORR 达到65%，而且有15 例无法手术患者化疗后肝转移灶可以切除，中位PFS 和OS 分别为8.5 个月和22.1 个月。

辅助治疗看点有二

JFMC33-0502 研究 是一项关于口服优福定联合亚叶酸辅助治疗Ⅱ B/ Ⅲ期结肠癌的Ⅲ期研究。结果显示优福定/ 四氢叶酸（UFT/LV） 辅助治疗Ⅱ B/ Ⅲ期结肠癌延长化疗时间18 个月，较标准的6 个月治疗相比并无优势，因此UFT/LV化疗6 个月是日本治疗Ⅱ B/ Ⅲ期结肠癌患者的标准治疗方案。

PETACC8 试验 入选KRAS 野生型的全切除术后Ⅲ期结直肠癌患者1602 例，患者随机分配到A 组或B 组进行治疗。A 组不给予西妥昔单抗，B 组则每周一次使用西妥昔单抗（负荷剂量为400 mg/m2）。

中期分析时，中位随访期约为3.3 年。对于KRAS 野生型患者和KRAS/BRAF野生型患者，两组间无病生存期或总生存期无明显差异。对于KRAS 突变的Ⅲ期结肠癌患者，辅助化疗选用FOLFOX 方案联合或者不联合西妥昔单抗在DFS 上也无明显差异，3 年的无病生存（DFS）率分别为71% 和70.7%。

亚组分析也并未发现西妥昔单抗组获益更多，反而增加了3 级以上不良反应的发生率。结果最终提示辅助化疗加入西妥昔单抗对术后Ⅲ期结直肠癌患者无益，研究者推测贝伐珠单抗在辅助治疗中未起效的原因可能和微观疾病非依赖于新生血管有关。

转移性结直肠癌治疗热点依旧

化疗方案研究显新意FFCD 2001-02 研究报道的是一线治疗老年转移性结直肠癌患者LV5-FU 联合或者不联合伊立替康的一项随机Ⅲ期临床试验，首要终点为PFS，FU组为5.5 个月，伊立替康组为7.9个月。FU 组中位OS 为14.2 个月，伊立替康组为13.3 个月。伊立替康组3~4 级不良反应发生率达到76.3%， 主要为粒细胞减少、腹泻和粒细胞减少性发热。

一项关于奥沙利铂联合S-1 对比奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）治疗转移或复发结直肠癌患者的Ⅱ期研究显示奥沙利铂联合S-1 组ORR 为32.6%，XELOX 组为40%。奥沙利铂联合S-1 组和XELOX 组的疾病进展时间分别为6.7 个月和8 个月，中位生存时间分别为19 个月和22.1 个月。结果提示对于治疗转移或复发的结直肠癌患者，奥沙利铂联合S-1 和XELOX 方案都是有效且可耐受的。

NCT00891332 研究纳入S-1 联合LV 治疗未行化疗的转移性结直肠癌患者，结果显示，日本和中国患者缓解率分别为53.5% 和59.4%，PFS 分别为6.3个月和6.8 个月，OS 分别为29个月和20.8 个月；3 级以上不良反应包括腹泻、口腔炎、食欲减退和粒细胞减少等。所以对之前未进行伊立替康、奥沙利铂或分子靶向药物治疗的无法手术结直肠癌肝转移患者，S-1联合LV 方案提供了一线希望。

靶向药物研究有新进展

贝伐珠单抗 关于评价贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性，ESMO 会议汇总了AVF2107、NO16966、A R T I S T 、A V F 2 1 9 2 、AVF0780、AGITG MAX 六项研究的结果，结果显示贝伐珠单抗联合一线化疗延长了转移性结直肠癌患者的OS 和PFS。PFS 获益与化疗的剂量、转移的部位及KRAS 状态等有关。

ML18147 研究显示贝伐珠单抗一线治疗进展的转移性结直肠癌患者二线治疗选用贝伐珠单抗联合标准的化疗方案可延长生存期，且毒性可耐受。亚组分析显示贝伐珠单抗联合化疗在年龄<65 岁组和年龄≥ 65 岁组均可改善PFS 和OS。且两组的3~5 级不良反应也基本相同。CCOG-0801 研究在ESMO上做了最终结果的报道，对于贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 方案一线化疗进展的转移性结直肠癌患者，二线化疗仍使用贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案。最终的结果显示第二阶段的PFS为18 个月，中位OS 为30.8 个月，中位SBP 为19.6 个月。因此提示贝伐珠单抗加二线化疗用于治疗一线化疗后疾病进展的转移性结直肠癌是可行的。

西妥昔单抗 NCT01564810是一项关于西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS 野生型不可切除结直肠癌肝转移的随机对照研究，主要终点为肝转移灶的切除率，次要终点为肿瘤的缓解率和生存期。最终结果显示KRAS 野生型的结直肠癌肝转移无法切除的患者，西妥昔单抗联合化疗较单纯化疗组能够提高手术的治愈、肿瘤的缓解率和生存期。另一项多中心研究的最终结果显示肝动脉输注奥沙利铂联合静脉使用FU、LV 和西妥昔单抗一线治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者似乎也是可行有效的。帕尼单抗 VECTIS 研究评估的是帕尼单抗治疗复发或进展期结直肠癌患者的安全性和有效性。结果显示对于之前已行化疗的野生型转移性结直肠癌患者，帕尼单抗具有一定的耐受性和有效性。Regorafenib CORRECTⅢ期研究最新的OS 数据显示，口服多激酶抑制剂Regorafenib较安慰剂可显著改善标准治疗失败后转移性结直肠癌患者的OS，两组中位OS 期分别为6.4个月和5.0 个月（P=0.004）。研究组疾病控制率亦优于安慰剂组（41.0% 与14.9%）。

预测分子标志物有望推动个体化治疗

TP/DPD 比值 2012 年ASCO 会议上NO16968 研究表明，XELOX 方案较5-FU/LV治疗Ⅲ期结肠癌的DFS 和OS具有明显优势。此次ESMO 会议揭示胸苷磷酸化酶（TP）、胸核苷酸合酶（TS） 以及二氢嘧啶脱氢酶（DPD） 可作为评价Ⅲ期结肠癌氟脲嘧啶为基础化疗的疗效和安全性的预测标志物。结果显示XELOX组DPD 和TP 水平下降，TP/DPD 比值升高的患者似乎DFS更长 ， 这种影响在5-FU/LV组并未发现。

12- 基因复发评分 NSABP评分可以预测FU 或FU+OX方案化疗的Ⅱ和Ⅲ期结肠癌患者的复发风险。

KRAS、BRAF KRAS、BRAF 作为预后及抗EGFR 治疗的预测标志。HSA-MIR31-3P 的表达作为KRAS 野生型的转移性结直肠癌预测抗EGFR治疗的生物标志物。这是预测KRAS 野生型患者抗EGFR 个体化治疗的第一个生物标志物。PIK3CA、EGFR配体双调蛋白、PTEN、EGFR 多核糖体作为预测抗EGFR 治疗的标志物以及其他一些抗VEGF、抗IGF1R等的预测标志物。

dMMR Venderbosch 等报告的一项荟萃分析纳入了CAIRO、CAIRO2、COIN、FOCUS 四项大型研究，探索转移性结直肠癌患者中DNA 错配修复缺失（dMMR）和BRAF 基因的突变状态。结果显示，dMMR 总发生率为5%，BRAF 突变率为8.6%；dMMR 与患者预后差显著相关；DNA 错配修复正常伴BRAF 野生型患者的预后最好。

微卫星不稳定性 D.E.AUST等研究表明微卫星不稳定性可作为预后及预测氟脲嘧啶和伊立替康治疗结肠癌的生物标志物。ERCC1 可作为预测以奥沙利铂为基础的辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者的生存，结果显示ERCC1 阳性的患者较阴性患者5 年DFS 率下降，同样总生存期在阳性患者中也明显缩短。ERCC1 的表达也可作为预测DFS 和OS 的分子标志物。未来应高度重视生物标志物的作用，只有检测分子预测标志物才能做到个体化治疗，才能将生存获益大大提高。