心率：仅仅是心血管病的危险标志吗？

霍勇教授

机构： 北京大学第一医院 介绍： 男，54岁。北京大学第一医院教授、主任医师、博士生导师、美国心脏学院院士(FACC)，现任北京大学第一医院心内科及心脏中心主任，《中国介入心脏病学杂志》、《JACC心血管介入杂志（中文版）》等多种期刊主编、中国医师协会心血管内科医师分会会长、中华医学会心血管病学分会任主任委员、中华医学会心血管介入治疗培训中心主任，卫生部医政司心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长，卫生部心血管内科专科医师考试专家委员会主任委员、卫生部合理用药专家委员会心血管药物专业组组长，亚太介入心脏病学会秘书长，民进中央委员、民进中央科技医卫委员会副主任、民进市委科技医卫委员会副主任、西城医卫联合支部主任等。 1982年毕业于徐州医学院医疗系，1982年至1987年在徐州医学院附属医院任住院医师，1987年晋升心内科主治医师，1987年考入北京医科大学攻读研究生，1990年获医学硕士学位，1994年任北京医科大学第一医院主治医师、副主任医师，1996年任北京医科大学第一医院副主任医师、副教授、硕士生导师；1998年任北京大学第一医院心内科主任医师、教授，博士生导师；于1993~1994年赴美国哈佛医学院高级访问学者；1995~1996年法国南希大学医学中心客座教授。 长期从事心内科医疗、教学及科研工作，对心血管疑难、重症的诊治具有丰富的临床经验和娴熟的技能。近十年来，对心血管疾病的介入治疗有深入的研究，擅长于冠心病的介入治疗，连续多年个人冠脉介入例数及总例数居全国前列，先后帮助300余家省市级医院开展介入治疗并每年举办2次冠心病介入治疗培训班,同时每年在不同的省市举办一次全国性的大会“全国介入心脏病学论坛” 推动了心血管介入诊疗技术在中国不断普及、规范和提高引领行业发展。在开展临床工作的同时还进行了多项临床研究，主要研究方向为冠心病介入治疗及术后再狭窄的形成机制研究，推动了中国心内科医师行业健康有序发展、战略性防控慢病：积极参与国家心脑血管疾病人群防治工作。并以主要参加者先后获卫生部、国家科委科技进步奖二项。目前正在承担国家攻关课题和八六三课题各一项,牵头国家“十一五”科技支撑计划课题“冠心病早期诊断和综合治疗技术体系的研究”。已指导数名硕士和博士研究生毕业。发表学术论文约二百余篇，主编学术专著24部。 疾病： 高血压 冠心病

目前积累的循证证据提示，心率不仅是心血管病的危险标志，更应被当作重要的危险因素予以重视。特别是在慢性心衰领域，心率已经成为心衰的独立危险因素。“心率干预“应被整合入现代心衰治疗概念。人们期待未来在高血压、冠心病领域出现更多的相关研究和证据，不断更新心血管防治理念，进而不断改善临床实践。

近年来，尽管在心血管危险因素如血压、血脂和血糖的管理方面取得重大进展，但心血管病仍是主要致死疾病。临床实践表明，较多不伴有传统危险因素的患者往往发生心血管事件。尽管目前十分重视传统危险因素的管理，但心血管残余风险仍然很高。尽管从未停止对新兴危险因素的探索与研究，如“高同型半胱氨酸血症”、“绝经后女性的雌激素缺乏”，都曾作为新的危险因素加以研究，但随后的干预研究未能证实其临床获益。因此，这些因素只能作为“危险标志”而非“危险因素”。

心率与心血管病关系密切，却一直未得到相应重视。诸多流行病和临床研究显示，心率与多种心血管病预后相关。但传统观点认为，心率仅为“交感激活”窗口，是心血管病的危险标志，而非独立的危险因素。这主要归因于临床一直缺乏“单纯干预心率”的有效手段，无法评估“单纯降低心率”的临床获益。β 受体阻滞剂虽可减慢窦性心率，但由于该类药物还有很多其他作用，如拮抗交感活性、降低心肌收缩力等，因此 β 受体阻滞剂的临床获益不能仅归因于单纯心率降低。伊伐布雷定作为特异性选择性窦房结 If电流抑制剂，使“单纯降低心率”第一次成为可能，相关的随机对照研究结果使人们能够深入地研究心率与心血管病间关系。那么，心率能否成为心血管病的危险因素呢？

根据 Helfand 建议，危险因素评估应遵循四项原则（图 1）。

静息心率增快与心血管病确有相关性

Framingham 研究随访长达 36年，首先揭示无论男性或女性，静息心率增快者，心血管死亡的风险明显增加。欧洲 SCORE 评分量表也将心率作为预测心血管病死亡的基本参数。INVEST 研究，纳入 22 192 例冠心病合并高血压患者，随访 2.7 年。结果发现，心率与心血管事件呈“J”型曲线，即静 息 心 率为 60~69 次 /min 者，终点事件发生率最低；静息心率＞ 70 次 /min 或＜ 50 次 /min者，死亡率明显增加。CIBIS Ⅱ研究亦显示，与基线心率＞84次/min组相比，基线心率＜ 72 次 /min 组心血管病死亡风险降低 56%。

上述证据一致显示，静息心率与心血管事件具有相关性。

心率增快致心血管风险病理生理机制

心率增快可致心肌耗氧量增加，同时因心脏舒张期明显缩短可减少左室充盈时间及冠脉灌注时间。前者造成心排出量下降，后者则影响心肌血供。心率增快除影响心脏血供，还可增加血流剪切应力，对血管造成损害，促进粥样斑块形成，甚至诱发动脉粥样斑块破裂（图 2）。

伊伐布雷定作为特异性、选择性的窦房结 If电流抑制剂，可起到“单纯降低心率”的作用。在体 动 物 研 究 发 现， 给予伊伐布雷定可显著增加冠脉血流，并提高心脏每搏输出量。对于 Apo-E 基 因 敲除小鼠，给予伊伐布雷定则可减少动脉粥样斑块面积。

心率成为心血管事件独立预测因子

BEAUTIFUL研究前瞻性检验静息心率在慢性稳定性心绞痛患者的预测价值。校正各种影响因素后，静息心率≥ 70 次 /min 患者的心血管死亡风险增加 34%，心衰入院风险增加 53%，因心肌梗死入院风险增加 46%，血运重建风险增加38%；静息心率每增加5次，心血管死亡风险增加 8%（图 3）。这提示，静息心率增快具有心血管事件预测价值。

2010 年，在《柳叶刀》杂志发表的 SHIFT 研究，是首个观察“单纯心率干预”对于慢性心衰患者临床预后影响的大规模随机、双盲、对照研究，该研究纳入 37 个国家、677 个中心的6505例慢性心衰患者，静息心率≥ 70 次 /min，左室射血分数≤ 35%。随机分为安慰剂组及伊伐布雷定治疗组，平均随访 3.5 年。主要终点为心血管死亡及因心衰恶化入院的复合终点。

研究发现，校正年龄、性别、基础疾病、β 受体阻滞剂使用等因素后，基线心率是终点事件的独立预测因子，静息心率每增加 1 次，心血管死亡及因心衰恶化入院风险增加3%。研究事后分析表明，接受伊伐布雷定治疗患者心率下降越明显，终点事件发生率越低，故伊伐布雷定组临床获益正是源于降低心率的作用（图 4）。因此，心率成为心血管事件的独立预测因子（表 1）。

心率干预能够改善临床预后

SHIFT 研究取得了令人振奋的结果，主要终点（心血管死亡及因心衰恶化入院）风险

下降18%（P<0.0001），心衰死亡及因心衰恶化入院风险下降26%（P<0.0001，P=0.014）。进一步分析发现，伊伐布雷定的生存获益不受年龄、心衰严重程度和合并用药等限制（图 5）。SHIFT 成为心衰治疗领域里程碑式研究，2012 年欧洲心脏病学学会更 新 的 心 衰 治 疗指南将伊伐布雷定作为唯一的新药加以推荐。

BEAUTIFUL 研 究 提示，伊伐布雷定治疗心率≥70次/min的稳定性冠心病合 并 左 室 收 缩 功 能障碍患者，能够显著减少冠脉相关终点（急性心肌梗死入院 /不稳定性心绞痛 / 冠脉血运重建）。以上结果提示，伊伐布雷定的临床获益是与基线心率密切相关的。

正在进行的SIGNIFY研究，纳入19138例心率≥70次/min的稳定性冠心病患者，随机接受安慰剂及伊伐布雷定治疗，以心血管事件作为研究终点。该研究结果将于2014 年欧洲 心 脏病学学会年会上公布，人们非常期待这一史上最大的稳定性心血管病干预研究能够给未来的冠心病治疗带来新的证据和启发。

 

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