转移性乳腺癌个体化治疗实践探索

多年前，乳腺癌被认为是“一种疾病”，主要治疗理念是“因病施治”，治疗策略单一，常根据患者一般身体状况和既往用药情况进行对症治疗。随着肿瘤异质性研究的深入，2000年 Perou 和 Sorlie 等利用基因芯片技术将乳腺癌分为 5 种亚型，包括 Luminal A、Luminal B、HER2 阳性、基底样和正常乳腺样。这是乳腺癌发展的里程碑，标志着乳腺癌的治疗进入个体化时代。

三阴性乳腺癌特色治疗

三阴性乳腺癌因为本身具有较高的侵袭性、术后复发 / 转移风险高、疾病进展快、内脏转移风险高等特点，并且缺乏内分泌治疗、抗 HER2 靶向治疗的机会，因此目前是乳腺癌治疗的难点，也是研究的热点。

对于既往使用过蒽环及紫杉类药物的转移性三阴性乳腺癌年轻患者，作者采用环磷酰胺 + 卡铂 + 噻替哌三药方案化疗联合 DC-CIK 免疫治疗22 例患者，疗效良好，PR 者 2 例，SD 者 13 例，疾病进展（PD）7 例，临床获益率为 68.0%，中位无进展生存期为 13.5 个月，中位总生存期为15.2 个月。

白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）是新一代的紫杉类药物。基础研究显示，白蛋白紫杉醇的抗肿瘤作用机制部分通过特异性地与 gp60 和 caveoline-1 结合，调节血管内皮细胞的转胞作用，而三阴性乳腺癌往往高表达 caveoline-1，因此白蛋白结合紫杉醇可能对三阴性乳腺癌更有效。

作者课题组同美国杜克大学合作，正在进行一项白蛋白结合紫杉醇 + 卡铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床试验。初步结果显示，该治疗方案有较高的临床获益率及有效率，耐受性好，主要的不良反应为血液学毒性。

化疗联合免疫治疗安全有效

机制探讨 传统观念认为，化疗主要通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，而免疫治疗主要通过调动机体免疫系统达到抑制肿瘤生长和长期控制肿瘤的目的。由于化疗存在免疫抑制作用，因此化疗联合免疫治疗的模式曾经受到质疑。但是，随着研究的深入，越来越多的数据显示化疗和免疫治疗存在协同作用。

化疗药物可激活机体的免疫系统。首先，化疗可以导致肿瘤细胞凋亡，释放大量肿瘤抗原。这些可以调节免疫微环境，通过 T 细胞免疫效应杀伤肿瘤细胞。其次，化疗可以去除部分免疫抑制活性细胞，如髓样来源的抑制细胞（MDSC）和调节性 T 细胞（Treg）。化疗通过细胞毒作用抑制这些细胞，可以改善机体抗肿瘤免疫效应。再者，部分研究显示，化疗特别是清髓性化疗能够清除体内的淋巴细胞，之后再进行自体造血干细胞移植可以增加过继免疫治疗的疗效。

因为免疫治疗作用机制与化疗及靶向药物不同，其可以进一步清除化疗和靶向治疗后出现耐药的肿瘤细胞。体外研究显示，负载 HER2 的肿瘤疫苗与拉帕替尼联合使用，可显著提高抗乳腺癌的效果。研究者在其他恶性肿瘤研究中，也得到类似效果。

临床证据 作者课题组开展化疗联合树突状细胞 - 细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）治疗既往蒽环及紫杉醇治疗失败的转移性乳腺癌的临床试验，共入组 200 余例患者。结果显示，与单纯化疗相比，DC-CIK 联合化疗能显著延长患者无进展生存（PFS，10.2 个月与 5.1 个月，P ＜ 0.001）和总生存（OS，33.1 个月与 19.4 个月，P=0.001）。且 DC-CIK 治疗毒性反应小，无明显剂量限制性毒性。在临床上，医生通过外周血 T 淋巴细胞亚群来监测患者免疫功能，根据患者机体免疫状态调整治疗方案，预测疗效，发现CD8+ CD28- T 细胞是化疗后 PFS 的独立预测因素。

对于难治性恶性浆膜腔积液，作者课题组采用化疗联合局部注射 DC-CIK 的方法也收到良好的效果，有效率 [ 完全缓解（CR）+ 部分缓解（PR）]为 54%（14/26 例 ）， 临 床 获 益 率[CR+PR+ 疾病稳定（SD）] 为 81%，有效及稳定患者的中位缓解时间为 20周（4~45 周），治疗中无严重不良反应发生。

口服小剂量环磷酰胺节拍治疗初显疗效

环磷酰胺是经典的细胞毒药物之一，抗瘤谱广，在乳腺癌等恶性肿瘤的治疗中经久不衰。

环磷酰胺还有较强的免疫调节作用，小剂量的环磷酰胺可以选择性清除Treg，增强抗肿瘤免疫应答。

Ghiringhelli 等采用环磷酰胺节拍化疗方式治疗化疗耐药的恶性肿瘤患者，结果显示环磷酰胺可选择性地减少循环 Treg。研究者认为，环磷酰胺化疗方案是一种减少肿瘤诱导免疫耐受的有价值治疗方法。另外，环磷酰胺还能促进肿瘤坏死因子 α 的释放而激活树突状细胞。因此，环磷酰胺在化疗联合免疫治疗模式中有广阔的应用前景。

节拍治疗是采用小剂量的传统细胞毒药物（相当于常规剂量的1/10 ～ 1/3），较频繁地给药，不仅可以降低化疗的不良反应，还可以提高疗效。其主要作用机制是抑制肿瘤新生血管形成，即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐药，也可以达到抑制肿瘤的目的。

作者课题组评价了口服小剂量环磷酰胺治疗 23 例转移性乳腺癌的疗效和安全性。方法是连续口服环磷酰胺 50mg/d，至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。若病情稳定，环磷酰胺用至1 年后停药。结果显示，完全缓解 1 例（4.3%），疾病稳定 13 例（56.5%），疾 病 进 展 9 例（39.1%）， 总 有 效 率（CR+PR） 为 4.3%， 疾 病 控 制 率（CR+PR+SD）为 60.8%；中位 PFS 为5 个月，中位 OS 为 29 个月。主要不良反应为白细胞减少和乏力（13%），均为Ⅱ～Ⅲ级。作者课题组在采用化疗联合免疫治疗转移性乳腺癌患者中，采用小剂量环磷酰胺片口服作为维持治疗，同样取得良好效果。小样本研究证实，口服小剂量环磷酰胺节拍疗法治疗晚期转移性乳腺癌是一种有效的方案，耐受性好，值得进一步扩大样本量研究。

乳腺癌肝转移治疗

相对于骨转移、胸壁转移、淋巴转移，乳腺癌肝转移更加威胁患者的生命，也是转移性乳腺癌治疗的难点。目前文献鲜有针对乳腺癌肝转移治疗的临床研究报道。

作者课题组在噻替哌联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的临床研究中发现，其中 65 例肝转移患者，肝脏局部疗效评价显示，CR 者 2 例（3.1%），PR 者 20 例（30.8%），SD 者 16 例（24.6%），PD 者 22（33.8%），不能评价者 5 例（7.7%）；中位 PFS 和 OS分别是 4.2 个月（95%CI：2.3 ～ 6.1）和 14.2 个月（95%CI：9.5 ～ 18.9）。

进一步分析基因多态性与肝脏转移病灶疗效相关性，结果发现药物 代 谢 酶 CYP450 的 两 个 SNP 位 点rs2277119、rs4646487 突变型与肝脏转移病灶疗效正相关。

在进一步研究乳腺癌肝转移疗效相关因素研究中，研究者对治疗的 22例乳腺癌肝转移患者进行基因表达谱检测，鉴定了 576 个不同基因的表达。研究发现这些基因与 18 个信号转导通路相关，其中肿瘤干细胞、氧化还原、ER、多药耐药等相关通路与肝转移化疗敏感性相关。

乳腺癌骨转移治疗

乳腺癌骨转移常造成肢体活动障碍，严重影响患者的生活质量。

在多年的临床实践中，研究者发现采用吉西他滨或吉西他滨方案在治疗乳腺癌骨转移患者中收到良好疗效。

目前临床病例数较少，有待进一步扩大样本量研究，并探讨其与疗效相关的分子机制。

展望

随着包括遗传学、转录物组学、代谢物组学等现代基因组学技术及高通量检测技术的发展，应用这些高新技术手段对临床标本的生物标志物进行蛋白表达分析，有助于有效地筛选针对信号传导通路的个体化治疗药物。同时，可检测肿瘤患者的大量信号传导通路分子，并据此开展有效的个体化治疗。这将是乳腺癌临床试验研究发展的趋势。