急性心衰：SerelaxinⅢ期试验结果颇理想

洛杉矶——一项III期随机试验表明，重组血管活性肽激素serelaxin有望成为急性心衰的突破性治疗。

在11月6日召开的美国心脏协会(AHA)2012科学年会上，美国加州大学旧金山分校的John R. Teerlink博士报告了“松弛素治疗急性心衰(RELAX-AHF)”试验的结果。作为该试验的主要研究者之一，Teerlink博士报告称，与标准治疗加安慰剂相比，serelaxin不仅能大大缓解呼吸困难，还明显降低了索引住院期间心衰加重的风险，显著缩短了ICU停留时间和总住院时间，改善了生物标志物，而且药物安全性良好。最值得关注的是，serelaxin与输注48 h后6个月随访时的心血管死亡率以及全因死亡率大幅下降37%相关。Teerlink博士补充道，这些结果与之前在II期Pre-RELAX-AHF试验中观察到的结果相吻合(Lancet 2009;373:1429-39)。Pre-RELAX-AHF试验显示，在被随机分配至接受III期试验所用serelaxin剂量的患者亚组中，全因死亡率显著下降。
 

John R. Teerlink博士

Serelaxin是一种重组人松弛素-2，在男性和女性体内均自然存在。这种激素在女性妊娠期间会上升至药理水平。在此期间，它有助于增加心脏输出量、肾脏血流量以及动脉顺应性。“而这些正好是我们在急性心衰患者中观察到的变化类型。” Teerlink博士对开发该激素成为一种新型心血管药物的基本原理进行了阐述。

RELAX-AHF是一项国际性双盲试验，总共纳入了1,161例因急性心衰而住院的患者。所有患者在静息状态下或轻微活动后均存在呼吸困难；伴有肺充血、轻中度肾功能不全和脑钠肽水平升高；虽然在入选试验前刚刚接受了至少40 mg的呋塞米静脉给药或其他同等剂量的血管活性药物，但收缩压仍然高于125 mm Hg。在标准治疗的基础上，受试者被随机分配至接受静脉输注serelaxin 30 mcg/kg/日，共治疗48小时，或者安慰剂。

结果显示：serelaxin治疗组的主要终点——第5天患者报告的呼吸困难改善了19%。虽然serelaxin治疗组的静脉内利尿剂或其他血管活性药物的使用率比安慰剂组大约低25%，但输注后14天内患者出现心衰加重事件的相对风险仍然比安慰剂组低30%。serelaxin治疗组的初始住院时间平均为9.6天，而安慰剂组约为10.5天，几乎延长了一整天。serelaxin治疗组患者在ICU或冠脉监护病房的停留时间平均为3.5天，较之安慰剂组缩短了0.4天。

此外，serelaxin治疗组患者第2天出现肌酐或肌钙蛋白T显著升高的几率低于安慰剂组，并且出现NT-proBNP和肝酶水平明显降低的几率高于安慰剂组。

但最令人关注的结果是输注后180天内的心血管死亡率：安慰剂组和serelaxin治疗组分别为9.5%和6.0%，风险下降了37%。多预防1例心血管死亡病例所需接受serelaxin治疗48小时的患者人数为29人。全因死亡率也出现了类似程度的下降，安慰剂组和serelaxin治疗组分别为11.3%和7.3%。

两组患者所有不良事件和严重不良事件的发生率以及类型也都基本类似。

就RELAX-AHF 试验发表了评论的心衰专家均一致认同该试验令人信服地证明了serelaxin能缓解呼吸困难以及急性心衰的其他症状和体征。但他们在解读试验所观察到的死亡率下降这一结果时则显得更为谨慎。

英国格拉斯哥大学的心脏内科学教授John McMurray博士指出，该试验并未达到所有事先确定的终点。最重要的是，serelaxin治疗组患者在60天随访期内因心衰或肾衰而再次住院的发生率并未下降。就慢性心衰而言，很难见到一种治疗改善了生存率却没能降低再次住院率。而且，在RELAX-AHF试验中6个月死亡率并非是事先确定的终点。此外，试验有关死亡率的结论所基于的样本量相对较小。McMurray博士说：“过去在急性心衰这个问题上，我们曾经因样本量小受到了不少的误导。”他引用了维司力农(vesnarinone)的例子，在第一项随机试验中该药使全因死亡率下降了62%，但在第二项规模大大增加的试验中却没能获得类似的结果。

McMurray博士说：“我的自身感受是，如果RELAX-AHF试验的结果能得到复制将非常令人振奋。果真如此，这将是急性心衰治疗的一大进步，毕竟目前还没有任何针对急性心衰的疾病缓解药物或拯救性治疗。”
 

John McMurray博士

美国德克萨斯大学西南医学中心的临床科学系主任Milton Packer教授则指出，在该试验中从患者入院到开始serelaxin治疗之间的时间非常之短，平均不足8小时。“之前没有任何一项试验可以做到这一点。所以RELAX-AHF试验有一点很令人振奋：如果药物降低死亡率的效应是确实存在的，如果这种效应与早期治疗有关，这将会改变我们对于急性心衰的许多观点。这将意味着与“时间就是生命”的心肌梗死一样，急性心衰的治疗时机也至关重要。因此，如果降低死亡率的效应是真实存在的，那么这项试验将会改变我们的临床实践模式。”

Packer博士说，从理论上讲，在急性心衰发作早期，也就是心脏正在膨胀时及早对心脏进行减压处理，应该可以减轻心肌损伤从而降低心血管长期风险。Serelaxin治疗后观察到的心脏肌钙蛋白水平下降也符合这一观点。

美国Ahmanson-UCLA心肌病中心主任/医学教授Gregg Fonarow博士在接受采访时表示，鉴于RELAX-AHF III期试验获得的有力证据，包括没有发现药物的任何安全性问题，他认为serelaxin将很容易获得美国食品药品管理局的批准，用于缓解急性心衰的症状和体征。但用于降低死亡率这一适应证要获得批准可能还需要开展一项验证性试验。

Fonarow博士补充道：“在经过了20年的试验并承受了各种错误之后，终于有一种药物能缓解急性心衰住院患者的症状并改善其生存率，这将是非常令人振奋的一件事情。”
 

Gregg Fonarow博士

作为RELAX-AHF试验的申办方，诺华公司发言人表示，公司尚未确定该药的上市申请提交计划，但相信“这是一组很有说服力的数据”，并且已经开始接触各大监管机构。

Teerlink博士报告的RELAX-AHF研究结果同步在线发表在《柳叶刀》上(Lancet 2012 Nov. 7 [doi: 10.1016/S0140-6736(12)61855-8])。

该试验由诺华公司资助。Teerlink博士声明接受了诺华以及其他药品和医疗器械生产企业提供的研究经费或者担任其顾问。各位评论者均声明无相关经济利益冲突。

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