肺动脉高压 2013：治疗日趋多元化

荆志成 教授，主任医师

机构： 中国医学科学院阜外心血管病医院 介绍： 北京协和医学院中国医学科学院内科学教授，博士生导师 中国医学科学院阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 血栓性疾病诊治中心 主任 兼 心内科18病区主任 同济大学医学院内科学与病理生理学系教授 博士生导师 中华医学会心血管病分会第九届全国青年委员会副主任委员 第四、五届世界卫生组织肺高血压专家组核心委员，美国肺高血压协会（PHA）科学领导委员会(SLC)委员，美国胸科医师学院资深会员（FCCP），美国胸科学会 Annals of the ATS 副主编，European Respiratory Journal 以及 European Respiratory Review 杂志编委，欧洲心脏协会（ESC）肺循环与右心功能工作组委员，中华医学会心血管病分会全国肺血管病学组副组长，中华医学会心血管病分会全国青年委员会委员兼秘书，中华医学杂志（英文版）以及中华心血管病杂志编委等30余项学术职务。 主编著作2部，参编10余部，包括三部英文版国际著作。目前已在国内外发表160余篇论文，近百篇集中于肺动脉高压和肺栓塞领域, 至2013年2月已在 NEJM、LANCET、CIRCULATION、JACC、AJRCCM、CHEST、ERJ、HEART、AM J CARDIO等全球著名期刊上发表多篇具有影响力的论著。起草编写《中国肺动脉高压诊治专家共识》和《中国急性肺栓塞诊治专家共识》两部指南性文件。参与编写2008年第四版世界肺高血压分类以及2013年版最新肺动脉高压治疗规范。

2013 年，肺动脉高压（PAH）领域成绩斐然：在法国尼斯举行的第五届世界肺高压（PH）论坛对PH临床分类进行修正；病理生理学机制方面，在雌激素、氧化应激及抗疟药等研发获得新进展；遗传学研究发现新基因——KCNK-3 和 CBLN2；临床治疗层面，口服药物 Macitentan、Riociguat、前列环素和伊马替尼等在临床试验中均表现出显著治疗效果，同时非药物手段去神经化治疗令人眼前一亮；预后评估领域，研究显示社会经济地位、MicroRNA-150 和抗凝治疗等与患者预后关系密切。

病理生理学  肺动脉高压“女多男少”之谜破解

雌激素缺乏是重要机制  荆志成等在《欧洲呼吸杂志》发表的关于雌激素的研究显示，雌激素缺乏可能加重PAH。在野百合碱大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，进而调控一氧化氮、前列环素和内皮素表达，从而缓解大鼠PAH。该研究首次揭开了PAH与雌激素的谜团，初步解释了 PAH 发病的女多男少现象，为 PAH 提供新的研究方向和治疗靶点。

氧化应激领域更多新发现  荆志成团队研究表明，PAH 靶向治疗药物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同时，亦可降低应激水平，这肯定了氧化应激对PAH进展的作用。在氧化应激领域，其他国家学者还发现多个新治疗位点，包括内质网应激、线粒体融合基因-2、低氧诱导因子-1α和解耦联蛋白2等。

抗寄生虫药物显奇效  Ciuclan等在缺氧动物模型中，利用伊马替尼抑制色氨酸羟化酶 -1 表达而降低五羟色胺水平，进一步延缓了缺氧致 PAH 病理学进展。英国剑桥大学医学院 Long 等发现，抗疟药氯喹可通过抑制自我吞噬和溶酶体 BMPR2 受体降解，减缓 PAH 进展。抗寄生虫药物三氮脒也具有一定抑制 PH动物疾病进展作用。因此，在提倡分子治疗、靶向治疗同时，也应充分挖掘不同分子机制之间的内在联系。

明晰钙离子通道机制  Hadri等研究表明，肌质网钙 ATP 酶2a 在调控肺血管和右室病理表型中起关键作用，下调肌质网钙ATP酶2a表达可对PAH起一定治疗效果。另有研究指出，二氢吡啶类钙拮抗剂不仅对钙离子通道起作用，还可对肺动脉平滑肌细胞的钙离子传感器受体起沉默作用，从而增加钙离子内流。对肺动脉平滑肌细胞钙离子传感器受体上调的 PAH 患者，该作用可能加重疾病。

抑癌基因或可抑制肺高压  早有学者认为PAH是一种恶性肿瘤，Warburg效应也曾被证明。一项来自法国的研究揭示了抑癌基因P53与PAH的关系。研究者采用动物模型，利用抗癌药物Nutlin-3a激活肺组织P53，可见PH被抑制甚至逆转。

 

遗传学研究  发现两个新致病相关基因

《新英格兰医学杂志》发表的研究发现，KCNK3基因与家族性和特发性PAH有关。该基因突变可造成钾离子通道异常，但可用药物修复，目前其已纳入尼斯会议最新PAH分类。

另一项全基因组关联研究表明，CBLN2基因突变者PAH患病风险增加近 2 倍，PAH 患者离体肺组织和肺血管内皮细胞CBLN2表达较高，为 PAH 遗传学研究提供了新线索。

 

临床分类  修订分类体现最新认识

2013 年 2 月，在法国尼斯举行的第五届世界PH论坛上，大会对 2008 年的 Dana Point 分类进行了修订，主要变化体现在 6 个方面（表 1）。

新分类较之前更为精确、严谨，体现了目前对各类型 PH的最新认识，将使临床治疗策略更专业化。

 

临床治疗  选择日趋丰富

Macitentan疗效获认可  2013年 8 月，Pulido 等在《新英格兰医学杂志》发表的一项大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验成果。该研究首次以不良事件发生率和死亡率为主要终点，纳入长期口服或吸入内皮素受体拮抗剂之外药物的患者。结果表明，Maticentan 可显著降低不良事件发生率及死亡率，且治疗效果与患者是否接受其他PAH靶向治疗无关。

Riociguat 可独立显效  我国一般将Riociguat 称为“大西瓜”，其属于鸟苷酸环化酶激动剂。Ghofrani等入选443例PAH患者，可同时口服内皮素受体拮抗剂或非静脉使用前列环素，主要终点事件为治疗前后6 min步行距离变化。治疗 12 周，Riociguat组患者6 min步行距离明显改善，获益与背景治疗无关。

口服前列环素成可能  静脉和吸入使用前列环素及其类似物均对 PAH 有效，但这两种方式对复杂设备的需求限制了其在轻症PAH患者的应用。荆志成等评估了口服前列环素类似物作为 PAH 初诊患者初始治疗的安全性和治疗效果，结果显示治疗组运动能力显著改善，为轻症患者提供了一个新治疗选择。另一项针对口服前列环素的临床试验，Tapson等入选已接受内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 -5 抑制剂等背景治疗的患者。治疗16周，治疗组6 min步行距离虽无显著提高，但安全性较好。这两项研究揭开了口服前列环素的序幕，使前列环素剂型多样化成为可能。

伊马替尼耐受佳 2010 年，Hossein 等评估了血小板源性生长因子受体抑制剂伊马替尼对PAH 患者的安全性、耐受性和治疗效果。结果显示，患者耐受良好，尤其在血液动力学较差的患者效果更佳。Hoeper等再次将伊马替尼作为辅助治疗，证实其治疗效果对症状严重患者更可观，但不良反应发生率较高。故现仍需后续研究评估其风险和收益，以衡量治疗价值。

肺动脉去神经化具前景  南京市第一医院陈绍良团队首次报道将肺动脉去神经化用于PAH患者。这项研究为单中心、前瞻性研究，术后 3 个月，患者肺动脉压力、6 min 步行距离均显著改善。这项研究给PAH患者治疗带来了新希望，值得进一步探索。

 

临床预后  新指标预测疾病转归

经济、社会地位影响预后  荆志成等对特发性 PAH患者经济状况、社会地位等相关因素详细调查。随访3年，校正临床特征、血液动力学和治疗等因素后，研究者认为经济社会地位为独立预后因素。

微小 RNA 或有预测价值  Christopher等经基因芯片筛查后发现，与健康人相比，PAH患者血液 MiroRNA-150 水平较低，且低水平MiroRNA-150患者生存率低。

抗凝治疗初现益处  有学者对一项欧洲 PAH 注册登记研究数据进行统计分析之后指出，使用抗凝药物对特发性PAH患者预后有利。但该结论尚不能外推至其他类型 PAH 患者。

 

慢性血栓栓塞性肺高压  备受重视

Riociguat 依旧神勇  临床实践表明，Riociguat 治疗第一类PAH患者疗效显著。Ghofrani等人也对慢性血栓栓塞性肺高压患者进行研究。结果发现，对不适合进行手术或术后持续性、复发性 PH 患者，Riociguat 可改善 6 min 步行距离、肺血管阻力和其他预后指标。

球囊扩张疗效可靠  一项日本研究表明，肺动脉球囊扩张术可显著改善慢性血栓栓塞性肺高血压患者血液动力学，且疗效可至少持续 1 年。

国内介入治疗日渐成熟  荆志成团队开展了慢性血栓栓塞性肺高压介入治疗，已取得较理想效果。

荆志成的文章

• •肺动脉高压 2013：治疗日趋多元化
• •论儿童与成人肺动脉高压临床异同