论儿童与成人肺动脉高压临床异同

荆志成教授

机构： 中国医学科学院阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 介绍： 荆志成，教授，主任医师，博士生导师 北京协和医学院中国医学科学院内科学教授，博士生导师 中国医学科学院阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 血栓性疾病诊治中心 主任 兼 心内科18病区主任 同济大学医学院内科学与病理生理学系教授 博士生导师 中华医学会心血管病分会第九届全国青年委员会副主任委员 第四、五届世界卫生组织肺高血压专家组核心委员，美国肺高血压协会（PHA）科学领导委员会(SLC)委员，美国胸科医师学院资深会员（FCCP），美国胸科学会 Annals of the ATS 副主编，European Respiratory Journal 以及 European Respiratory Review 杂志编委，欧洲心脏协会（ESC）肺循环与右心功能工作组委员，中华医学会心血管病分会全国肺血管病学组副组长，中华医学会心血管病分会全国青年委员会委员兼秘书，中华医学杂志（英文版）以及中华心血管病杂志编委等30余项学术职务。 主编著作2部，参编10余部，包括三部英文版国际著作。目前已在国内外发表160余篇论文，近百篇集中于肺动脉高压和肺栓塞领域, 至2013年2月已在 NEJM、LANCET、CIRCULATION、JACC、AJRCCM、CHEST、ERJ、HEART、AM J CARDIO等全球著名期刊上发表多篇具有影响力的论著。起草编写《中国肺动脉高压诊治专家共识》和《中国急性肺栓塞诊治专家共识》两部指南性文件。参与编写2008年第四版世界肺高血压分类以及2013年版最新肺动脉高压治疗规范。

▲ 阜外心血管病医院 吴丹辰 张亚娟 荆志成
 

编者按：肺动脉高压（PAH）是一种复杂、多因素相关的严重肺血管疾病，而儿童PAH是一种比成年PAH更棘手、更严重威胁患者生命的疾病。虽然近15年来儿童PAH得到了前所未有的关注，儿童PAH在流行病学和遗传学等领域也取得明显进展，但儿童PAH仍是一个亟待攻克的医学难题。主要表现为：缺乏足够循证医学证据、儿童PAH药物治疗目前大多遵循成人PAH方案、药物治疗的最佳策略/ 剂量滴定及预后等，仍然存在诸多不明。

流行病学  短期生存率均较高

2006年，法国PAH注册登记研究估计的成人PAH年患病率与年发病率分别为15人/百万人和2.4人/百万人；常见临床类型为特发性PAH、结缔组织疾病相关PAH和先天性心脏病相关PAH，三者分别占39.2%、15.3% 和11.3%；新发病例的1年生存率为88%。

2010年法国一项研究发现，儿童PAH发病率3.7 人/百万儿童，1年和2年生存率为86%和82%，与成人相似。

2012年全球TOPP研究发现，儿童PAH以特发性PAH/ 家族性PAH和先天性心脏病相关PAH 最常见，分别占57%和36%。

发病机制  分子调控与基因突变并存

研究发现，多种调节内皮与平滑肌结构功能途径的失衡参与了P A H的发生和发展，包括血管平滑肌细胞5 - 羟色胺摄取升高、电压门控钾离子通道抑制、血管平滑肌细胞血管生成素表达升高、氧化应激失衡等。上述病理生理改变导致肺血管平滑肌凋亡抵抗、增殖过度，最终外周小肺动脉管腔闭塞。

基因突变也与PAH有关。骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因突变是特发性PAH的重要致病原因，我国儿童患者中，50％家族性PAH和24 ％特发性PAH有BMPR2基因突变，突变率与成人相似。其他与PAH密切相关的基因还有ALK1、ENG等。

诊断标准  新标准与单独分类

成人PAH的确诊标准是指在海平面静息状态下，右心导管检查平均肺动脉压＞25mmHg、肺毛细血管嵌压≤15 mmHg、肺血管阻力＞3 woods单位，即可诊断为PAH。

然而，该标准是否适用于于儿童PAH尚存争议。临床中，平均体循环血压＜70 mm Hg的儿童居多。有专家指出，应用肺循环和体循环的平均压或收缩压比值来诊断儿童PAH更为合适，该比值＞0.4，即可诊断为儿童PAH。

2013年，在法国尼斯召开的全球第五次肺高压大会上，与会专家建议对儿童PAH进行单独分类（表1）。这个分类为今后儿童PAH诊治必将带来更多的便利。

临床表现  特征趋同 缺乏特异性

与成人一样，儿童PAH患者的症状无特异性，活动后气促和疲乏为儿童PAH患者最常见的临床表现。主要症状和体征都与右心衰竭相关。

尽管儿童PAH患者在就诊时肺动脉压力及阻力均明显高于成人，但儿童心功能及心输出量较成人有更好的储备，很少伴有严重心功能衰竭。但特发性PAH和家族性PAH患儿较先天性心脏病患儿更易发生晕厥。

儿童和成人PAH病理表现相似，均以中膜平滑肌增殖、内膜纤维化、复合病变（丛状病变、扩张病变、血管炎）为特征。儿童患者肺血管中膜增厚可更明显。先天性心脏病相关PAH患者因出生后肺循环压力未下降，多保留“胎儿型”肺动脉中膜结构。

诊断与评估  儿童PAH：早期筛查 综合判断

首先应对疑诊患儿进行体格检查确认有无右心功能不全的表现，然后进行心电图、胸部X 线、超声心动图、生物标志物、运动试验等评估。

超声心动图 由于操作简便、无创、价廉，是患者筛查和评估病情的重要手段。特别是三尖瓣收缩期位移、左室偏心指数、右心大小和心包积液都与预后相关。

生物标志物 氨基末端脑利钠肽前体是评价PAH 患者右心功能的重要定量指标，血清心肌特异性肌钙蛋白T、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇也对预后有评估作用。

6分钟步行试验 其操作相对简单，重复性好，有助于帮助预测患者预后，广泛用于成人PAH的评估。但儿童步行距离受年龄、身高、理解力影响，依从性差。且WHO肺高血压功能分级为主观分级，儿童往往无法明确描述其活动受限程度，因此不推荐6 岁以下儿童进行6分钟步行试验。这与成年患者管理区别重大。

右心导管检查 疑诊PAH 儿童需行标准右心导管检查，在进行右心导管检查的同时行急性血管应激试验以筛查肺小血管痉挛所致PAH 患者，国内常用伊洛前列素。试验阳性患者极可能是钙拮抗剂敏感者，可从长期钙拮抗剂治疗获益。

药物治疗  三大类主流治疗药物应用建议

内皮素受体拮抗剂 主要有波生坦、安立生坦。自2001 年起，研究已证明波生坦可有效改善PAH 患者的运动耐量和血液动力学参数。

BREATHE-3 研究首次证实， 波生坦在儿童PAH 与成人PAH 患者中的药代动力学相似，可明显改善患者的血液动力学，可安全应用于儿童PAH治疗。随后的临床研究亦证实，儿童PAH 患者长期波生坦治疗的安全性和有效性。

FUTURE-3 研究旨在评价PAH 儿童每日服用2 次与每日服用3 次波生坦的药代动力学、耐受性、安全性和疗效，目前正在全球多个中心展开，初步结果令人鼓舞。

5 型磷酸二酯酶抑制剂 主要包括西地那非、伐地那非、他达拉非。西地那非治疗儿童PAH 的全球多中心STARTS-1研究证明，口服西地那非有助于改善PAH 患儿的耗氧峰值和运动能力，且治疗安全。

2 0 1 2 年8 月，F D A 发布安全信息提示， 接受大剂量西地那非治疗的P A H 儿童死亡风险高于接受小剂量治疗的患儿，故不推荐西地那非用于1~17 岁的PAH 患儿。但许多欧美专家指出，不治疗给儿童带来的风险远大于药物治疗带来的风险，不应过分强调西地那非的风险。他达拉非儿童研究也正在进行中。

前列环素类似物 包括依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、贝前列素，其中依前列醇是首个获批的PAH 治疗药物。伊洛前列素吸入与静脉制剂用于心功能Ⅲ ~ Ⅳ级患者治疗的既往研究表明，PAH 患者可从长期吸入伊洛前列素治疗获益。

曲前列环素的化学性质较依前列醇稳定，已有皮下注射、静脉滴注和吸入三种剂型在欧美上市。曲前列环素的持续皮下注射制剂R e m o d u l i n 将于近期在我国上市， 将为P A H患者的治疗提供新的选择。口服曲前列环素的临床研究也正在全球多个中心进行。这些药物在成年患者的应用疗效肯定， 但在儿童PAH患者应用经验有限。2013年, 全球第五次肺动脉高压大会后，专家对于儿童PAH推荐用药见表2。

其他治疗 体外膜肺氧合可起到暂时性的生命支持作用。经皮房间隔造瘘手术通过人造右向左分流，可缓解过高的肺循环压力。此外，活体肺移植也给儿童PAH带来了一线生机。

预后  靶向药物治疗助显著改观

REVEAL注册登记研究显示，PAH患者的1年生存率达91%，其中儿童达96%。

传统治疗时代，我国特异性PAH、家族性PAH患者的1年和3年生存率分别为68%和39%；新治疗时代，已提高到85%和54%，总PAH患者的1年和3年生存率为92%和75%。

我国儿童特异性PAH和家族性PAH 患者的1年和3年预计生存率分别为77%和73%，先天性心脏病相关PAH 患儿则分别达到89% 和84%。儿童PAH的独立预后危险因子包括年龄、WHO功能分级、平均肺动脉压、右房压力、混合静脉氧饱和度以及传统治疗。

荆志成的文章

• •论儿童与成人肺动脉高压临床异同