抗结核药物相关性肝损害防治对策

抗结核药物是临床治疗结核病的关键。虽然多药联合抗结核治疗效果满意，但临床治疗所使用的抗结核药物均能引起不同程度、不同频度的不良反应。

最常见的不良反应包括肝损害、皮疹以及胃肠道和神经系统功能紊乱，其中以抗结核治疗药物相关性肝损害（DILI）最为严重。特别是本身有慢性肝病等危险因素的高危患者，罹患结核病后治疗更为困难。预防和降低常规抗结核治疗的不良反应以及对慢性肝病患者中施行合适的抗结核方案是治疗成功的关键。临床医生需对何时监测肝功能、何时停用抗结核药物、何时恢复抗结核治疗等问题有正确的认识。

抗结核药物相关性肝损害定义与分级

目前，虽然不同文献对抗结核药物相关性肝损害的定义不尽相同，但业内比较认同的定义是：在抗结核药物治疗中，无肝炎症状患者的丙氨酸转氨酶升高至正常上限值的 5 倍以上；有肝炎症状的患者，丙氨酸转氨酶升高至正常值上限 3倍或者胆红素升高至正常值上限 2 倍以上，同时需要除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝损害。其临床表现可能是无症状的轻度肝酶升高，重症者可以出现急性肝衰竭。抗结核药物相关性肝损害的严重程度可按照世界卫生组织肝损害定义与分级进行评估（表 1）。

多因素加剧抗结核药物相关性肝损害

可致肝损害的抗结核药物

抗结核药物相关性肝损害与使用的药物种类、剂量、药物之间相互作用有关。在一线抗结核药物中，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都具有潜在肝脏不良反应。这三种药物都经肝脏代谢，以吡嗪酰胺的肝脏不良反应最强，呈剂量依赖性。利福平的肝不良反应小，但它在代谢过程中为异烟肼代谢提供乙酰基同时可诱导肝药酶，加快异烟肼的代谢，引起中间代谢产物肼的堆积，增加对肝细胞的损害作用。

早期的一项研究发现，患者应用异烟肼和不含利福平的其他抗结核药物治疗时，DILI的发生率为 1.6%；同时用异烟肼和利福平治疗者的 DILI 发生率上升至 2.5%。加用吡嗪酰胺（用于治疗失败或者耐药病例）可使肝损害发生率增加一倍。

增加肝损害风险的危险因素

多项研究均发现，年龄增加、女性、营养不良、饮酒、妊娠、感染人类获得性免疫缺陷病毒、慢性肝病等因素均可增加抗结核药物相关性肝损害风险。慢性肝脏疾病是重要危险因素之一，同时抗结核药物也可能会加快慢性肝病患者的肝病进展。Wong 等发现乙肝表面抗原携带者发生抗结核药物相关肝损害的风险是非携带者的4倍（34.9%与 9.4%，P<0.001）。

肝硬化是结核病的独立危险因素，同时也是抗结核药物相关性肝损害等不良反应的重要危险因素，处于失代偿期的患者，发生肝损害的风险会进一步增加。

抗结核药物相关性肝损害处理

抗结核治疗应在有经验的临床医生指导下进行，抗结核治疗前进行 DILI 危险因素评估和转氨酶基线值检测，对存在相关危险因素和基线转氨酶升高的患者在治疗中加强转氨酶监测，有利于评估风险和及时诊断抗结核药物引起的 DILI。一旦确立诊断需要立即停药，并在转氨酶恢复正常后有序恢复抗结核治疗，必要时调整抗结核治疗方案。

高危者需检测肝功能基线值并定期监测

开始抗结核治疗前应该评估发生肝脏损害的高危因素，对存在高危因素的患者使用肝不良反应相对小的治疗方案，并进行宣教，让患者尽早识别DILI 相关的症状和体征（如黄疸、恶心、呕吐、消瘦等），并避免肝损害发生的危险因素，如饮酒。合并有慢性肝病的患者，应该早期治疗肝病。抗结核治疗前行转氨酶的基线值检测有利于发现患者潜在的慢性肝病等危险因素，在抗结核治疗中出现肝功能异常时有助于 DILI 的诊断。

在抗结核治疗过程中，是否应进行肝功能检测以及检测的频率都存在争议，目前相关的临床证据仍有限，多停留于专家建议。美国胸科学会推荐存在危险因素的患者在治疗开始后每 2~4周常规监测肝功能：酗酒，乙型肝炎病毒 / 丙型肝炎病毒 / 人类获得性免疫缺陷病毒感染、长期服用致肝脏不良反应药物、基础肝功能异常、潜在肝脏疾病。值得注意的是，诊断 DILI 不能依赖单次转氨酶升高，需结合患者用药记录、停药或恢复用药后肝功能指标变化来判断，在停用抗结核药物前仍需谨慎排除其他可能引起肝损伤的原因。另外，除肝功能指标，肝功能受损后的相关症状，如乏力、纳差以及尿黄等通常也是发现 DILI 的首要线索，不容忽视。

肝功能正常后有序恢复抗结核治疗

诊断 DILI 之后，首先要立即停用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺药物。多数患者在停药后肝功能可恢复正常，少数患者会继续进展。美国胸科学会和英国胸科协会均建议，患者在肝功能恢复正常后立即恢复抗结核治疗。肝功能恢复正常后可以逐一恢复各药物。首先启用肝脏不良反应最小的利福平，3~7 d 后启用异烟肼；如果患者可以耐受，则在监测肝功能的前提下使用吡嗪酰胺。另一种方案是不再使用吡嗪酰胺，根据病情进展，利福平和异烟肼疗程延至 9~12 个月。

逐一恢复抗结核药物的优点在于能够更好地评估各药物的肝脏不良反应，并判断是否继续使用吡嗪酰胺。如果患者病情严重，停药可能导致死亡，因此可以选择肝脏不良反应小的其他一线或二线抗结核药物，如链霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和喹诺酮类药物。需强调的是，喹诺酮类药物目前被证明是较强的抗结核药物，肝损害风险较低，应作为停用一线抗结核药物后的重要补救方案。

对于肝硬化患者，从开始治疗时就应注意优化药物治疗方案，治疗中避免使用肝脏不良反应大的药物。一些研究者认为，治疗方案应根据 肝 功 能 Child-Pugh 评 分分级调整（图 1）。

结语

抗结核治疗周期长，抗结核药物相关性肝损伤会降低患者依从性，从而降低抗结核治疗效果。抗结核药物的肝不良反应与药物的种类、剂量和相互作用有关。抗结核治疗前的危险因素评估和转氨酶基线检测有利于评估风险和尽早诊断；有慢性肝病等相关危险因素的患者发生肝损伤的风险增加，需要在治疗过程中加强肝功能监测。一旦诊断为药物相关性肝损伤，可以根据肝功能受损程度，完全停药或者停用易引起肝损害的抗结核药物，并选用无肝脏不良反应的具有抗结核活性的抗菌药物。待症状消失、肝功能正常后，有序恢复抗结核治疗，同时尽量减少患者再发生药物相关性肝损伤。对已有肝功能损害的患者建议根据肝功能的情况予以调整治疗方案。