多模式防治 改善肿瘤患者生存

编者按：9 月 27 日至 10 月 1 日，2013 年欧洲癌症大会在荷兰阿姆斯特丹举行，这是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲癌症组织（ECCO）和欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）的首次合作。大会主席、ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授介绍，此次大会凝集了所有合作伙伴组织的努力，以多学科协作的方式提高癌症患者的预防、诊断、治疗和护理。大会的多学科设置内容将为参会者提供提升知识，促进共识的学术平台，共同开启癌症患者康复之旅。

危险因素

糖尿病增加乳腺癌和结肠癌发病及死亡

糖尿病与癌症发生风险增加有关，荷兰鹿特丹伊斯拉姆斯大学医学中心外科 De Bruijn 教授团队的 Meta 分析进一步明晰，排除其他死因后，糖尿病患者不仅乳腺癌和结肠癌的发生风险增加，死亡风险也增加。

Kirsitin De Bruijn 教授在会上报告，前期研究已经对糖尿病和肿瘤死亡相关性进行研究，但对肿瘤的种类没有具体分析。此项 Meta 分析证实糖尿病与这两种癌症的发展和死亡的风险存在相关性：与无糖尿病患者相比，糖尿病患者的乳腺癌发生概率增加 23%，死亡风险增加 38%；结肠癌发生风险增加 26%，死亡风险增加 30%。

■ 研究者说

癌症伴肥胖或糖尿病患者是手术的高危群体，因为他们术中和术后并发症的风险更高。如果肥胖或糖尿病患者因高发癌症而进行手术，卫生保健相关费用将增加。

在世界各地，肥胖和糖尿病患者数量不断增加，这也需要我们对这些患者癌症的高发病和高死亡风险进行关注。相关研究也强调了糖尿病患者的高癌症发病风险。此项 Meta 分析独特之处在于排除了乳腺癌和结肠癌的其他死因，为糖尿病与两者死亡风险的相关性提供了更可靠的证据。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评价，随着糖尿病和乳腺癌发生率的增加，这项校正其他死因的 Meta 分析非常重要。由于和早期 Meta 分析结果一致，糖尿病致乳腺癌风险的增长将是预防工作的重要组成。因老年癌症患者不仅合并糖尿病，还可能伴其他基础疾病，下一步对可能影响生存率的其他危险因素进行研究也势在必行。

青年或为转移性结直肠癌进展和死亡高危人群

美国科罗拉多大学肿瘤部Christopher Lieu 等的一项荟萃分析研究结果显示，转移性乳腺癌青年患者对抗癌治疗的反应较差，疾病进展和死亡风险更高。

此前研究表明，结直肠癌患者中位发病年龄为 69 岁，小于50 岁的青年患者占结直肠癌总发病人群的4.6%，其中仅5%~7%的青年结直肠癌患者有遗传因素，且发病时已处于疾病Ⅲ期或Ⅳ期。这项研究旨在评价年龄是否可作为判断结直肠癌患者总生存和无病生存的预后因素。

这项研究共纳入 24 项Ⅲ期临床研究（20 034 例患者），20 011 例患者最终纳入研究，其中 695 例（3%）患者的年龄小于 40 岁。分析显示，年龄最小、最大的结直肠患者的疾病进展和死亡风险均高于常规年龄发病人群。在亚组分析中，与 57 岁、61 岁和最高龄患者相比，最年轻的结直肠癌患者（＜ 50 岁）的死亡风险分别高 30%、28% 和72%。男性和女性结直肠癌的风险有差异，但作为辅助变量分析未呈临床显著性意义。

■ 研究者说

遗传易感性、环境都可能是导致青年患者疾病进展和死亡风险较高的原因，但是目前尚不清楚其真正的发病原因。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde教授指出，＜ 50 岁的结直肠癌青年患者仍然是高危人群且预后较差。临床医生和患者应重视结直肠癌早期症状，在转移前尽早治疗。

放射治疗

胸腋部淋巴结可为早期乳腺癌放疗重要区域

对位于胸骨后、锁骨上的局部淋巴结进行放射治疗，可延长早期乳腺癌患者的总生存期，并且不增加不良反应。这项新发现打消了既往放疗效果是否在所有照射到的区域都相同，或者能否治疗局部淋巴结残存肿瘤细胞的疑虑。

荷兰蒂尔堡 Verbeeten 学院放射肿瘤学家 Philip Poortmans教授报告，这项纳入 43 家医疗中心、4004 例患者的国际随机试验显示，对腋下 - 内侧锁骨上（IM-MS）淋巴结进行放疗可以使患者的预后比单纯行乳腺 / 胸壁放疗更佳。此种治疗不仅可有效控制局部病变，还能改善远处无转移生存期和总生存期。

平均随访 10.9 年后，研究者发现，对 IM-MS 淋巴结进行放疗患者的总生存期更长，与照射淋巴结数量无关。IM-MS 组有 382 例患者在治疗期间死亡，非 IM-MS 组 死 亡 429 例， 对IM-MS 区域进行放疗不增加死亡率。治疗并未引起严重并发症。

■ 研究者说

从 IM-MS 放疗中获益可以解释为可根除淋巴结中微观残存的肿瘤细胞。

乳腺癌向其他组织转移风险较低的患者应减少密集系统治疗，以减少不良反应。对这些患者，应用IM-MS放疗根除乳腺/胸壁组织剩余的肿瘤细胞可改善预后。试验中接受适当系统治疗的患者不存在所谓局部治疗和系统治疗之间的矛盾，因为这些治疗间存在相互作用，在部分患者中联合治疗可增强获益。

此外，对所有可能发生的事件进行记录极其重要，包括复发和毒性反应，这种随访也可评估患者生活质量和健康。但是我们相信，该试验已经得出确凿的证据证实对 IM-MS 淋巴结进行放疗可获益，所以希望这种治疗将成为早期乳腺癌患者临床标准治疗。

■ 述评

ECCO 主 席 Cornelis van de Velde 教授指出：既往研究中，放射治疗作为手术治疗的辅助手段，已经显示出对局部治疗和生存的改善。上述试验说明其对患者有额外生存获益，并且不增加短期和长期不良反应，是一个有价值的进步。这些结果有助于探索更多个体化治疗策略，也可以由此找出因治疗不足和过度治疗之间的微妙平衡，以便为乳腺癌患者提供更理想的治疗。

超分割放疗改善头颈部肿瘤患者生存期

与标准放疗相比，晚期局部头颈部肿瘤患者接受强化形式的放射治疗可以改善总体生存率。法国 GustavRoussy 学 院 放 射 肿 瘤 学 家Pierre Blanchard 教授报告，一项比较超分割放疗（AFRT）和标准放疗（SFRT）的 Meta分析纳入 1.1 万例患者，结果发现 AFRT 组患者死亡风险降低 8%，肿瘤进展风险降低 9%。

随访 7 年以后，结果证实高剂量密集的 AFRT 可以改善患者预后。AFRT 组患者死亡风险降低 18%，5 年生存率达41%，SFRT 组仅 33%。同时，AFRT 组患者不良反应增加，晚期不良反应略增加。

此项分析由 MARCH 国际联盟完成，包括欧洲多国、美国、加拿大、巴西、埃及和国际原子能机构中的发展中国家。

■ 研究者说

放化疗始终是晚期头颈肿瘤患者的标准治疗方案，AFRT应该在治疗强度适宜、放化疗不适用时使用，因为晚期头颈癌患者通常伴有心血管病和肾脏病等基础疾病。这些数据展示了AFRT 在头颈鳞状细胞癌患者的主要优势，通过此项大规模分析，相信未来研究还能得出更充分的证据，让医生有充分理由推荐 AFRT 作为头颈部肿瘤患者的有效治疗选择。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评价，这项对头颈部肿瘤患者进行的大规模研究说明，超分割放疗可增加生存率，也可改善局部肿瘤控制率，是治疗此致死性疾病的重要进步。

药物治疗

阿司匹林改善结肠癌患者生存机制或被澄清

既往研究表明，结肠癌患者服用小剂量阿司匹林可改善转归，但机制尚未阐明。荷兰莱顿大学医学中心 Marlies Reimers 等报告的研究显示，阿司匹林改善肿瘤细胞表达人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ患者的转归；阿司匹林可改善患者生存，或可用人体免疫系统与阿司匹林对血小板影响的相互作用来解释。

研究入组 999 例结肠癌患者，分析 HLA Ⅰ表达、COX-2酶表达，并从 663 份肿瘤组织中提取 DNA 研究 PIK3CA 基因突变情况。

结果显示，仅在肿瘤表达HLA Ⅰ患者中，小剂量阿司匹林（80 mg/d）治疗改善生存；平均 4 年随访发现，在肿瘤表达 HLA Ⅰ患者中，服用阿司匹林者的死亡风险为未服用阿司匹林者的一半。在肿瘤不表达HLA Ⅰ患者中，阿司匹林未显示保护效应。关于 COX-2 表达和 PIK3CA 突变状态的分层分析均显示，患者生存获益无显著差异。

■ 研究者说

Reimers 解释：癌症向身体其他部分的扩散过程中，血小板可“遮蔽”血流中的肿瘤细胞，使其不能被免疫系统识别并转移至远处器官。阿司匹林可抗血小板形成，有助“暴露”这些肿瘤细胞，从而使免疫细胞可发现并清除它们。研究者们认为，阿司匹林在结肠癌治疗中可能作用于两种不同途径：一是预防性调控，另一是控制肿瘤转移。

■ 述评

ECCO 董事会成员 Peter Naredi 评论：该研究结果非常有趣，为一个新的想法提供了证据，即阿司匹林可增强免疫系统功能以及有可能识别那些最能从阿司匹林获益的患者，值得进一步研究。正在开展的评估阿司匹林对结直肠癌作用的随机安慰剂对照试验，有望为阿司匹林有益于 HLA Ⅰ表达患者添加佐证。

Cediranib 生物治疗改善复发性卵巢癌转归

英国伦敦大学学院 UCL 癌症研究所 Jonathan Ledermann 教授等报告的 ICON6 试验结果显示，化疗后复发的卵巢癌女性接受 Cediranib 生物治疗，可延长生存时间。

研究入组来自英国、加拿大、澳大拉西亚和西班牙的 63个中心的 456 例卵巢癌复发患者，随机给予铂类为基础的化疗 + 安 慰 剂， 化 疗 +Cediranib（20 mg/d）后序贯安慰剂，或化 疗 +Cediranib（20 mg/d） 后Cediranib 维持治疗。

结果显示，随访 2 年，化疗+Cediranib 延长至疾病进展时间（从 9.4 个月至 12.6 个月）和总生存（从17.6个月至20.3个月）。

■ 研究者说

Cediranib 是首个口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。Ledermann 教授表示，三臂设计的 ICON6 试验首次显示，Cediranib+ 化疗同步治疗获益，以及 Cediranib 维持治疗有额外收效。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评论：这些结果对于复发性卵巢癌女性很重要。一旦疾病复发，可供选择的治疗很少，影响疾病进展和总生存。ICON6 试验表明 Cediranib 确实有效，有望尽快用于临床。

新抗体药物 MPDL3280A 治疗非小细胞肺癌疗效可喜

法国 Gustave Roussy 研究所Jean-Charles Soria 教授报告了试验性新药 MPDL3280A 的Ⅰ期临床试验更新数据：MPDL3280A治疗非小细胞肺癌（NSCLC），尤其现吸烟或曾经吸烟患者，表现出令人鼓舞的治疗反应，而且耐受性良好。

研究纳入化疗失败的转移性 NSCLC 患 者， 静 脉 输 注MPDL3280A，每 3 周一次。结果发现，26％吸烟者对治疗有反应，而未曾吸烟者仅为 10％。在缓解患者中，治疗时间不等，为 170~534 d。研究可观察到持续和快速缓解，部分患者在 6 周内出现缓解，至首次缓解的中位时间为 11.9 周。

■ 研究者说

Soria 教授提出：对于先前化疗失败的转移性 NSCLC 患 者，MPDL3280A 能 够 产 生 惊 人的、持久的疗效。该研究定义了一个识别最有可能对治疗有反应患者的新方法，并显示吸烟与MPDL3280A 治疗反应有潜在关联。Ⅰ期扩大试验仍在进行，Ⅱ / Ⅲ期试验已经开始。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评论：NSCLC 治疗选择少，该研究极其重要。追逐肺癌患者免疫治疗的梦想花费了数亿欧元，但结果为零。抗 PD-L1 单克隆抗体 MPDL3280A 的早期研究结果表明，它具有开启新治疗方法的潜力，特别是对于现吸烟和曾吸烟者。

依维莫司可减缓晚期乳头状肾细胞癌疾病进展

开放标签Ⅱ期临床试验RAPTOR（一线依维莫司单药治疗晚期乳头状肾细胞癌患者）的最终分析显示，mTOR 抑制剂依维莫司可延缓或防止疾病进展。

法 国 Gustave Roussy 研 究所 Bernard Escudier 博士等在法国、德国、意大利、西班牙、波兰和英国招募 92 例患者进入RAPTOR 试验。医院研究者进行的符合方案数据分析显示，59% 患者治疗 6 个月后疾病稳定、无进展，而中心评审确认该比例为 35%。医院研究者发现，无进展生存期（PFS）为7.8个月，而中心病理评审的 PFS 为 3.9 个月。20 个月时，至少有一半患者生存。

意向治疗分析与上述结果类似。医院研究者评估的PFS为7.6个月，中心评审的 PFS 为 3.7 个月，21 个月时超过半数的患者仍生存。

■ 研究者说

Escudier 博士提出：因为依维莫司可延长晚期乳头状肾细胞癌患者的无进展生存时间，其或是另一有前景的治疗选择。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评论：这项关于靶向 mTOR通路治疗乳头状肾细胞癌患者的研究为Ⅲ期临床试验提供了基础，并有可能改变临床实践。ESMO 发言人 Manuela Schmidinger 教授认为：RAPTOR 是首项探讨靶向药物依维莫司治疗乳头状癌患者疗效的前瞻性研究，其表明依维莫司为患者提供有希望的中位总生存改善。

首个基于肿瘤特征治疗的研究启动      个体化治疗又向前迈进一步

法国一项新研究显示，40% 存在分子变异的各种肿瘤患者可通过现有药物进行靶向治疗。研究者认为，建立一个完整的肿瘤分子谱来指导治疗是安全、有效的。

目前有 7 个肿瘤中心的320 例患者入组 SHIVA 试验。如果确定存在某种分子突变且目前存在靶向治疗药物，患者将被随机接受以分子谱为基础选择的靶向治疗或传统治疗。

至今已有 60 例实体肿瘤患者随机入组，均为标准治疗失败、不适合标准治疗的复发或转移性肿瘤患者。截至递交摘要时，50 例患者行活检，其中 32 例突变，34 例基因拷贝数改变，45 例获得了免疫组化谱。

■ 研究者说

ErB2/HER2 基因被发现后，乳腺癌的历史轨迹就改变了，该种变异在乳腺癌患者的占比高达 20%。曲妥珠单抗是治疗此种基因突变肿瘤应用最广的靶向药物，对多种该基因扩增或突变的肿瘤（不只是乳腺癌）均有效。目前还没有得出有效数据，而且我们也质疑治疗效果更有可能与多个分子变异相关。然而，我们相信未来肿瘤的部位和组织学信息将与初始数据有所不同，并且肿瘤生物学将决定影响因素，试验若能得出阳性结果将是个体化医学发展的重要进步。

■ 述评

ECCO 主席 Cornelis van de Velde 教授评论：这项基于个体化治疗的开创性随机试验非常令人兴奋。我们已经从经验治疗发展至分层治疗，现在我们能在了解患者肿瘤分子学谱的基础上选择针对特异图谱的药物，为患者提供个体化治疗。这意味着确定肿瘤个体化分子学图谱将更容易、更廉价，整合基于组织学检查的患者分子图谱个体特征也可以精确诊断，从而实现精确的个体化治疗。

Ipilimumab 治疗晚期黑色素瘤患者生存期最长达十年

美国Dana-Farber癌症研究所StephenHodi教授报告的分析显示，接受单抗Ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者，可生存长达10年。

研究者搜集来自12项前瞻性或回顾性研究的1861例患者的数据，以更精确地评估Ipilimumab对患者长期生存的影响。此外，加入2985例接受Ipilimumab治疗但未参与任何临床试验患者的数据进行分析。合计分析4846例患者资料。

对1861例患者的分析显示，中位OS为11.4个月；治疗3年，有254例患者（22％）仍生存；7年OS率为17％，生存期超过7年患者中无死亡病例报告。数据库中最长OS时间达9.9年。对全部4846例患者的数据分析显示，中位OS为9.5个月，约从第3年开始OS率趋于平稳，3年OS率为21％。

■ 研究者说

该研究结果表明，总生存期呈现“平台期”效应，约从第3 年开始延伸到第 10 年。Hodi 教授说，全球已获批黑色素瘤治疗药物的研究中，我们的数据患者病例数最多、随访时间最长，将为未来晚期黑色素瘤药物治疗提供一个重要参考。

■ 述评

ECCO 前任主席 Alexander Eggermont 教授评论：该项汇总分析显示，Ipilimumab 可使转移性黑色素瘤患者获得持久的肿瘤控制。虽缓解率只有 10%~15％，但仅接受几剂 Ipilimumab 的患者中17%~25％可生存超过3~10年。显然，免疫系统被适当“重置”后，患者可带瘤生存很长时间，使“临床治愈”成为可能。若联合抗PD1/PDL1单抗治疗，生存结果甚至可再提升一倍或两倍；预计未来 5~10 年，50% 以上转移性黑色素瘤患者或可被治愈。

会议时间:2013/10/27--2013/10/30  地点: