2011消化病学进展（1）

近年研究报道幽门螺杆菌（Hp）感染的一线治疗根除率逐渐下降，2011年的相关文章仍然显示目前标准的一线治疗方案：质子泵抑制剂+两种抗生素并不能获得满意疗效，根除率多数＜80%甚至更低。因此，细菌对抗生素耐药仍然是导致初次及二线治疗失败的最主要原因。
 
合理选择抗生素需“因地制宜”
 
克拉霉素耐药会严重降低标准三联疗法的根除率。对这部分患者，可以用其他根除治疗中较少用到的抗生素代替克拉霉素。随着近年来陆续报道的细菌对咪唑类抗生素和克拉霉素耐药率的增高，喹诺酮类抗生素和呋喃唑酮的应用逐渐增加。由于呋喃唑酮的耐药率较低，常常用于补救治疗，且其价格低廉，在咪唑类抗生素耐药率高的地区可望替代甲硝唑应用于一线治疗。过去一年中，喹诺酮类药物应用于细菌根除治疗的报道较多。
 
一项较大规模的研究显示，与含克拉霉素的方案比较，含左氧氟沙星的治疗方案无论是三联还是四联，其根除率都略优于前者。北京大学第一医院消化内科成虹等的研究表明，一线治疗时，含左氧氟沙星的三联疗法根除率高于标准三联（83% vs. 78%）。在克拉霉素耐药率高的地区采用序贯疗法进行一线治疗时，含左氧氟沙星序贯方案的根除率远高于含克拉霉素的方案（96% vs. 81%）。但在世界各地，细菌对喹诺酮类抗生素的耐药率也呈上升趋势，有报道在高耐药率地区含左旋氧氟沙星的三联方案根除率甚至低至50%，这也限制了它的应用。
 
提高Hp根除率的经典疗法
 
序贯治疗近年来序贯疗法（见下表）被较多应用和报道。其最初的目的是克服克拉霉素耐药。序贯治疗可获得约90%的根除率，最近我国的一项研究显示，铋剂四联疗法根除率为83%，标准三联疗法根除率为81%，而序贯疗法根除率可以达到89%；延长阿莫西林的疗程或将总疗程由10 d延长到14 d都不会提高序贯疗法的根除率。
 
同步疗法同步疗法是在10 d疗程中同时服用质子泵抑制剂及序贯疗法中的三种抗生素，相当于由质子泵抑制剂和三种抗生素组成的四联疗法。同步疗法整个疗程服用同样的药物，减少了序贯疗法的复杂性，一定程度提高患者依从性。尽管同步治疗的抗生素总量增加，但一项meta分析结果表明其安全性与序贯疗法类似，而根除率可达到90%，优于标准三联方案。但针对目前克拉霉素耐药率高的情况，其疗效尚需验证，目前并未被推荐常规应用。

 提高Hp治疗效果的“新思路”
 
针对目前抗生素耐药率高、常规治疗根除率低的现状，有学者提出是否存在抗生素以外的其他药物，辅助或提高治疗效果。在2011年8月的第六届Hp感染及消化疾病诊治临床论坛上，与会专家就“Hp感染治疗新路径”进行了热烈的讨论，基于既往的研究报道和我国学者的研究经验，提出以下思路：
 
以菌制菌或为有效策略
 
Hp感染的微生态治疗，近年来已有大量关于益生菌对Hp有抑制或杀灭作用的研究报道，包括体外研究、动物实验和临床试验。体外实验显示多种益生菌（乳酸菌和双歧杆菌等）对Hp有抑制作用，动物实验和临床研究显示了益生菌可以影响Hp在胃内的定植，联合益生菌的三联疗法可以提高Hp的根除率等。虽然到目前为止对其临床有效性还缺乏大样本、多中心的临床研究，但多数联合应用微生态治疗的报道显示，加用益生菌能减少不良反应的发生（特别是腹泻），从而有助于增加患者耐受力，提高服药依从性，对于提高根除率是有益的。
 
针对目前临床应用的包括酵母菌、乳酸菌类、双歧杆菌等多种益生菌，究竟何种益生菌最有效？在根除治疗中，联合三联疗法时应该在常规三联或四联疗法之前还是其后应用？其临床价值和菌类选择、给药方法都需要进一步研究和探索。
 
联合中药治疗Hp感染
 
我国学者在常用抗Hp中药成分筛选方面，已经做了大量工作。河北医科大学第二医院消化内科姚希贤等通过体外实验发现，丹皮、乌梅、大黄、黄柏、三七、丹参、白芍、黄连共八种中药对Hp生长有抑制作用；张万岱等采用两种药敏方法（纸片法、打孔法），从38种中药中筛选出对Hp有不同程度的抑菌杀菌作用的18种中药，作用较强的分别是连翘、大蒜浸液、黄连、乌梅、木棉素、大黄、归尾、乌药、元胡、三七、桂枝、黄芩、白芍等。
 
对国内联合中成药进行Hp根除治疗研究中能有效提高根除率的处方组成进行分析发现，出现频率较高者依次为黄连、白术、党参、蒲公英、丹参、黄芪、甘草、连翘、大黄、茯苓、木香、黄芩、三七、白芍、莪术等十五味中药。多数研究结果表明，中药对缓解治疗过程中的消化道症状具有一定疗效。
 
重视口腔Hp检测和口腔洁治
 
口腔作为Hp的第二储存地，可能与部分患者反复治疗失败和细菌“复燃”有关，牙菌斑中的Hp更可能是细菌传播的重要途径。清除口腔中的Hp对提高根除率、减少细菌传播（感染率）可能具有重要意义。
 
通常的Hp根除治疗并不能根除口腔Hp或者作用甚微，这是因为尽管甲硝唑等抗生素在唾液中浓度较高，但由于口腔中的菌斑微生物具有独特的“生物膜”结构，Hp可借此暂时逃避药物的杀灭，适当时候再次从生物膜中释放发挥致病作用。一项针对消化不良患者的研究显示，尽管治疗后83%的患者获得胃内Hp成功根除，但定植于其牙菌斑的Hp仍持续存在。常规根除治疗不能清除口腔内Hp，目前多数研究者认为这是根除失败的重要原因之一。传统根除Hp治疗联合口腔基础治疗或口腔洁治能否达到提高Hp根除率的目的现在尚无共识意见。但有研究报道在根除治疗的同时进行口腔洁治或牙周基础治疗可以明显提高Hp效果。
 
因此，对于多次根除治疗失败的患者，口腔Hp的检测和口腔洁治不失为一种可以参考的思路和方法。
 
结语
 
在Hp对常用抗生素耐药率越来越高、疫苗研究尚无突破性进展的情况下，铋剂、喹诺酮类和呋喃唑酮的应用或联用；序贯疗法或同步疗法的采用；益生菌、中药及口腔Hp的处理都有可能提高根除效果，也是目前研究的热点。针对根除治疗失败的患者，我国Hp感染的共识意见提倡“个体化治疗”，应具体分析其失败原因并提出处理方法，从而达到根除细菌的目的。