阿尔茨海默病或实现早期诊断

阿尔茨海默病（AD）因其发病率逐年增高，已成为国内外研究的重点疾病。但是临床诊断的AD患者多已处于中晚期，现有治疗均难以取得满意疗效，因此学者们更关注AD 的早期识别和干预。近年来，AD 的影像学、生物学标志物及基因检测发展迅速，尤其是2011年提出的AD 分期和早期诊断标准，为早期治疗提供了依据。
 

｛生物学标志物｝有望早期探查AD
 
脑脊液生物学标志物目前较为常用的脑脊液（CSF）生物学标志物主要有β 淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）、总tau 蛋白（T-tau）、磷酸化tau 蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau（包括P-tau231、P-tau181）。AD患者CSF 中T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau 均升高，CSFAβ42 降低。T-tau 和Aβ42的特异性较差；P-tau 提高了诊断AD 的特异性, 其中P-tau231鉴别AD 和额颞叶痴呆的敏感性和特异性较高，P-tau181 鉴别AD 和路易体痴呆的特异性较高。有研究表明，AD 患者CSF 中分泌型钙离子依赖的磷脂酶A2（sPLA2）的活性和视锥蛋白样蛋白1（VLP-1）的浓度变化能反映AD 的早期病变，可能成为AD 早期诊断的生物学标志物。
 
血液生物学标志物由于获取CSF 属于有创操作，患者不易接受，因此血浆生物标志物逐渐引起人们的重视。多数研究表明，AD 早期阶段血浆Aβ40、Aβ42、tau 水平没有明显改变，也有试验得出相反结果，因此血液中Aβ 和tau 能否作为AD 早期诊断标志物还需进一步研究。有研究者检测了正常人和AD 患者血浆内的120 种分泌型信号蛋白，发现其中18 种蛋白，如白介素-3、11、1α 以及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度在轻中度AD 患者体内发生了显著变化，这些因子在鉴别AD 和非AD 患者方面有一定价值。
 
尿液生物学标志物研究表明，大多数AD 患者尿液中AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）的水平升高，其水平与痴呆的严重程度呈正比。与tau 蛋白和Aβ 相比，AD7c-NTP 在疾病早期阶段即能检测到，可能更适合作为AD 早期诊断的标志物。
 
｛神经影像学｝实现早期发现微小病理变化
 
近年来，随着医学影像学的飞速发展，多种新技术相继问世，其各具有优缺点，分别用于显示解剖结构、评价脑功能和代谢、显示分子标志物等，为早期诊断AD 提供了可能。
 
结构性神经影像学包括常规CT 和MRI 检查，有助于评价脑萎缩的程度及其他导致痴呆的原因。MRI 的T1WI 用来评价脑结构变化；自旋回波长TR 成像（T2WI和FLAIR）可用来评价脑内异常信号的改变；梯度回波T2WI 可用来评价铁沉积的程度。在AD 诊断中，CT 和MRI 最常见的表现为颞叶内侧萎缩，特别是杏仁核、海马、海马旁回。MRI 冠状成像比CT更易评价海马区的变化。
 
功能性神经影像学长期以来，结构性影像技术关于视觉和局域容积的评价远不能满足临床需要，而功能性成像技术有可能在疾病早期就发现微小的病理变化，因此具有更大的发展潜力。
 
单光子发射计算机断层成像术可通过检测脑组织对含有99T脂溶性放射性物质的摄取情况来评价相对脑血流灌注量。和正常组织相比，AD 患者颞顶叶的灌注相对减低，灌注异常的量和认知障碍的严重程度相关。功能性磁共振成像（fMRI）可作为机能障碍初期的诊断手段，其不仅能显示脑区的激活，还能直接显示脑区激活的部位及程度，实现了功能与结构的融合。
 
氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）标记的PET 检测可通过反映葡萄糖代谢的显像剂，直接探查AD病变的特定部位及其代谢特征。AD 患者大脑整体低代谢背景上显示局部显著低代谢，包括颞、顶叶、后扣带回，并随病程进展于后期扩展至额叶。匹茨堡化合物B（11C-PIB）的问世，使AD 患者脑内的淀粉样蛋白能被观察到。典型的AD 图像PIB 分布特点是，额前叶、内侧顶叶（特别在楔前叶）、外侧顶叶、部分外侧颞叶皮层、纹状体呈高分布区域。
 
在AD 患者的病变中，乙酰胆碱（Ach）的变化与痴呆的发生、严重程度等关系最为密切。大脑皮层胆碱乙酰转移酶和胆碱酯酶活性降低是AD的重要特征。活体胆碱能活性的检测对于研究AD 的病理生理学和AD 的早期诊断具有重要意义。乙酰六氢吡啶( MP4A ) 对AchE 具有较高的选择性，其水解率最为理想，因此可作为 PET 测定活体 AchE 活性的理想示踪剂。PET-MP4A 对脑中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性的测定可用于判定药物疗效，进而决定用药量及了解药物特性。FDDNP-PET 是近年来新发现的用于诊断和鉴别诊断AD的一种新的PET 检测技术。
 
FDDNP 是一种脂溶性小分子化合物，能快速通过血脑屏障，染色AD 患者脑内的老年斑和神经纤维缠结。研究表明，FDDNP在AD 患者脑内病变较为严重区域滞留的时间明显高于正常对照组，其在颞叶、顶叶、枕叶和额叶的滞留时间较脑桥高出10% ～ 15%，滞留时间最长的区域是海马，其高出脑桥约30%。
 
｛标志基因｝确切关联还需大规模研究证实
 
从遗传学角度看，AD 是一种复杂的多基因病。淀粉样前体蛋白基因（APP）、早老素1 基因（PS1）、早老素2 基因（PS2）与家族性早发型AD 有关，载脂蛋白E 基因（ApoEε4）与家族性迟发型AD 关系密切。2011 年，重组脑源性神经营养因子基因（BDNF）是研究热点，研究发现BDNF 修饰的骨髓间质干细胞能降低大脑皮质及海马组织t-tau、p-tau、Aβ-40 和Aβ-42 的表达。
 
此外，最近发现胆固醇酯转运蛋白CETP 基因D422G是AD 的保护性因素，其机制可能与其对高密度脂蛋白水平的影响有关。转化生长因子（ T G F ） - β 1 - 5 0 9 C / T 、T869C 基因、SORLl 基因、肿瘤坏死因子α-863 C/A 基因等均为2011 年的研究热点，但其与AD 的相关性还需大规模研究加以证实。
 
｛临床分期｝将AD 划分为三个阶段
 
基于以上分子标志物、影像学、遗传学的发展，AD 新的临床分期应运而生。2011年美国国家衰老研究所/ 阿尔茨海默病学会（NIA/AA）重新定义AD，将其划分为三个阶段。
 
临床前期AD（AD-P）可检测到生物标志物的改变，分为1 ～ 3 期：1 期，无症状淀粉样变，其神经影像表现为PET 淀粉样蛋白的示踪，生物标志物表现为脑脊液Aβ1-42降低。2 期，淀粉样变+ 神经退行性变，其神经影像的表现为FDG-PET/fMRI 的神经元功能障碍和大脑皮层变薄、海马萎缩，生物标志物表现为脑脊液的Aβ1-42 降低和tau/P- tau 升高。3 期，淀粉样变+ 神经退行性变+ 轻微认知功能下降，表现为低于基线的轻微认知功能下降，但还未达到轻度认知障碍（MCI），神经影像和生物学标志物同2 期。
 
AD 所致MCI 记忆和思维能力的改变可被注意和检测，但不影响日常生活能力。
 
AD 所致痴呆记忆、思维、行为症状影响日常生活能力。
 
总之，要诊断AD 所致痴呆，一是必须要满足AD 的核心临床标准，二是必须有两种生物标志物均为阳性。其中，AD 的核心临床症状：

（1）干扰工作或日常活动；

（2）与病前功能水平相比，其功能存在明显下降；

（3）并非由谵妄或其他精神科障碍造成；

（4）发现和诊断存在认知损害，包括从患者和知情处采集病史、客观的认知检查（简易认知检查或神经心理测验）；

（5）认知或行为损害至少包括获取和记住新信息的能力损害，推理和处理复杂任务的能力损害、判断力变差，视空间能力损害，语言功能损害（说、读、写），个性、行为
或性格改变。
 
｛治疗进展｝新疗法仍在探索中
 
传统疗法包括AchE 抑制剂、N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、脑循环改善药物等，目前仅AchE抑制剂取得明显进展。美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了他克林、多奈哌齐、依斯的明及加兰他敏等作为治疗AD 的药物，因副作用大等原因，他克林在多奈哌齐问世后停用。美金刚是一种非竞争性NMDA 受体拮抗剂，是欧洲及美国FDA 唯一批准用于中重度AD 的治疗药物。美金刚具有保护神经细胞免受过量兴奋性氨基酸的毒性作用，能改善痴呆的临床症状。在与AchE 抑制剂合用时，可显著增加疗效，具有很好的耐受性。
 
新治疗策略 2011 年，NIA/AA 诊断标准促进了AD的早期识别和诊断。早期诊断的目的是为了早期干预，尤其是临床前期和MCI 期，此阶段应大力提倡进行AD 危险因素的干预，其中有很多工作与心脑血管病的一级、二级预防相重叠，这是由于神经系统的退行性改变与动脉硬化改变密切相关。因此，在AD 的临床前期和MCI 期，就应大力提倡应用二氢吡啶类钙拮抗剂，并早期、足量、联合应用改善胆碱系统功能的药物和NMDA 受体拮抗剂。
 
新疗法探索

（1）神经干细胞（NSC）移植：目的是修复和替代受损的神经细胞，重建细胞环路和细胞功能，可通过内、外源性两种途径。外源性途径是植入基因工程细胞，利用其能分泌促进干细胞增殖与存活的因子特性进行治疗；内源性途径为诱导内源性NSC 分化，达到中枢神经系统自我修复的目的。
 
（2）免疫治疗：分为主动免疫和被动免疫治疗。Aβ主动免疫（AD 疫苗）虽能显著改善患者的认知功能，但有部分患者出现了脑脊髓膜炎症状，研究因此而停止。被动免疫治疗虽较主动免疫治疗安全，但需要反复注射，而且价格昂贵，制约了临床应用。尤其是制备的单克隆抗体属于异源蛋白，可能出现过敏反应，因此也不适于反复使用。
 
（3）其他可能途径：抑制tau 蛋白过度磷酸化可防止AD 进一步恶化。细胞周期蛋白依赖激酶5（CDK5）是一种tau 蛋白磷酸化激酶，其抑制剂有可能作为治疗AD 的候选药物。分泌酶抑制剂-Aβ是老年斑的核心成分，是前体蛋白的酶解产物，通过抑制β 分泌酶及γ 分泌酶，阻止Aβ 的形成，可起到防治AD的作用。然而，目前正在研究的分泌酶抑制剂多为多肽类物质，尚存在能否透过血脑屏障和作用选择性等问题，有待进一步研究。