我国学者发现新型肝癌标志物

6月26日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”覃文新研究组发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的一项研究显示，DKK1蛋白（Dickkopf-1）可作为肿瘤标志物用于肝细胞癌（HCC）的血清诊断，可用于筛检甲胎蛋白（AFP）阴性患者，对肝脏良、恶性疾病有较好的区分效用。（Lancet Oncol.2012年6月26日在线版）

覃文新研究团队于2003年首次发现并证明分泌蛋白DKK1在人类多种肿瘤包括肝癌中特异高表达，并在人类多种肿瘤细胞的培养上清和肝癌患者血清中检测到其分泌性高表达，因此DKK1可作为肿瘤血清蛋白标志物用于肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的血清诊断。

在此基础上，2008年，覃文新研究员率领研究团队设计并开展了肿瘤血清蛋白标志物DKK1用于HCC血清诊断的大规模临床多中心试验研究。研究者于2008年12月~2009年7月从两个中心入组HCC患者、慢性肝炎患者、肝硬化患者和健康对照者，并从另一家中心入组年龄和性别匹配的队列进行验证，采用ELISA方法检测血清DKK1水平。

共831例受试者接受DKK1水平检测，包括424例HCC患者，98例HBV慢性肝炎患者，96例肝硬化患者和213名健康对照受试者。验证队列共有453例受试者，包括209例HCC患者，73例慢性乙型肝炎患者，72例肝硬化患者和99名健康对照受试者。检测结果表明，HCC患者的DKK1水平高于其他受试者，最佳界值为2.153 ng/ml（操作者特征曲线下面积0.848），在试验队列中的敏感性和特异性分别为69.1%和90.6%（图），在验证队列中则分别为71.3%和87.2%。早期HCC和小肝癌（单个直径<2 cm）患者中的结果与此类似：试验队列中的敏感性和特异性分别为70.9%和90.5%，验证队列中则分别为73.8%和87.2%。

DKK1蛋白能够弥补AFP对HCC诊断能力的不足，对AFP阴性（<20 ng/ml）HCC的诊断敏感性为70.4%、特异性为90%，并可从AFP阳性（>20 ng/ml）的慢性乙型肝炎及肝硬化等高危患者中鉴别诊断HCC，鉴别诊断的敏感性达69.1%、特异性为84.7%。若DKK1蛋白与AFP联合应用，HCC的总体诊断率可提高至88%，在试验队列中的敏感性和特异性分别为73.3%和93.4%，在验证队列中则分别为78.5%和87.2%。此外，手术后患者血中的DKK1浓度迅速下降，血清DKK1蛋白亦可作为肝癌疗效监测和预后判断指标。

 研究者观点

目前，在临床常规诊断和筛查中广泛使用的肿瘤血清标志物基本为血清蛋白标志物，主要原因在于肿瘤血清蛋白标志物除具有非侵袭性特点外，还具有所需血清样本量少（通常少于100 μl）、无需对血样进行抽提纯化等前处理、检测方法简单易推广、可自动化快速批量检测、重现性高、费用低等优点。DKK1属于肿瘤血清蛋白标志物，具备广阔的临床应用前景。现已初步研制出具有自主知识产权的血清DKK1蛋白检测系统，进一步的后续临床试验在有关单位的通力协作下正在进行中。