2012TISC展现脑血管病防治未来

编者按：6月28日~7月1日，2012天坛国际脑血管病会议在北京召开。大会主席王拥军教授介绍，本次大会重点突出三个主题：医疗质量控制、转化医学及临床研究，这也是在延续往年经典论坛的基础上开启脑血管未来发展方向的几个重要主题。此外，天坛会首次开设中国脑血管病研究论坛，为大家提供了一个展示中国风采的交流平台，多位专家对正在进行和即将启动的临床研究进行了系统介绍。中国脑血管病的有效防治需要多方努力，“你就是力量”！

 ▲ 本报记者 李光亚 徐竞鸥

【临床与指南】

预防房颤患者卒中5大焦点

美国密歇根州立大学Philip B. Gorelick教授就房颤（AF）患者中应用抗凝剂进行卒中预防的循证证据与广大与会者探讨了以下问题：（1）AF的流行病学；（2）AF导致卒中的原因；（3）AF患者卒中风险的临床评价工具；（4）华法林之外的口服抗凝及应用指南及新型临床试验结果。

焦点1 房颤与卒中风险此长彼长

加利福尼亚的ATRIA研究显示，随年龄增长，AF的患病率逐渐增加，且男性患病率显著高于女性。在随访24年的Framingham研究统计了AF和卒中风险的关系（图1）。

AF患者患缺血性卒中后有以下特点：死亡率是非AF患者的2倍；功能缺损更加严重；卒中复发更频繁。

焦点2 多重机制诱发房颤卒中

为什么AF患者卒中发生风险高？Philip教授介绍，机制主要包括以下几方面：

1. 血液动力学异常改变：左心房内血流停滞；

2. 动脉管壁异常改变：表现为扩张、剥脱、水肿及纤维组织浸润；

3. 血液成分异常：凝血系统及血小板激活，涉及凝血酶原片段1/2、D二聚体、血小板球蛋白B等；

4. 炎症反应：白介素-6、高敏C反应蛋白、肾素-血管紧张素-醛固酮系统介入；

5. 生长因子改变：血管内皮生长因子向组织因子表达；

6. 其他机制还有心输出量减低、脑内栓子清除能力降低、风湿性心脏病等。

焦点3 临床评价工具与时俱进

CHADS2评分 充血性心力衰竭（1分）、高血压（1分）、年龄＞75岁（1分）、糖尿病（1分）、脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）（2分）。（表1）

CHA2DS2-VASc评分 充血性心力衰竭1分，高血压1分，年龄＞75岁2分、65~75岁1分，糖尿病1分，既往血栓栓塞包括外周动脉栓塞、缺血性脑卒中或肺栓塞共2分，血管疾病1分，女性1分。总分9分，发生血栓栓塞的风险分三个等级：低危（0分）、中危（1分）、高危（≥2分）。此评分系统在预测低风险及高风险的AF患者方面优于其他评分系统。

焦点4 新指南分级推荐口服抗凝剂

非风湿性AF者：根据风险分层用药 1. 如果卒中风险低（CHADS2=0），建议无需溶栓治疗（Ⅱ，B）。如果进行溶栓治疗，建议单用阿司匹林（75~325 mg/d）而非抗凝剂（Ⅱ，B），或阿司匹林+氯吡格雷联合治疗（Ⅱ，B）。

2. 如果卒中风险为中等（CHADS2=1），建议口服抗凝剂治疗（ⅠB）。建议单用口服抗凝剂，而非阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷联合治疗（Ⅱ，B）。如果不适合使用口服抗凝剂，建议阿司匹林+氯吡格雷联合治疗而非单用阿司匹林（Ⅱ，B）。

3. 如果卒中风险高（CHADS2≥2分），建议应用口服抗凝剂（Ⅰ，A）、单用阿司匹林（Ⅰ，B）、或阿司匹林+氯吡格雷联合治疗（Ⅱ，B）。如果不适合使用口服抗凝剂，建议阿司匹林+氯吡格雷联合治疗（Ⅱ，B）。

口服抗凝剂患者：慎用达比加群 1. 建议达比加群300 mg/d（150 mg，每日2次），而非调整剂量的维生素K拮抗剂，目标INR 2.0~3.0（Ⅱ，B）。

2. 达比加群禁用于肌酐清除率≤30 ml/min的患者。

3. 达比加群没有拮抗剂（该指南为利伐沙班被FDA批准前制定）。

焦点5 现行口服抗凝剂 挑战与机遇并存

华法林临床应用不足 约50%的AF患者未服用抗凝剂。医生和患者不喜欢用华法林有以下原因：（1）治疗指数窄（INR：2.0~3.0，目标值为2.5）；（2）药物间相互作用；（3）药物与含维生素K的食物相互作用；（4）频繁的实验室监测；（5）出血风险、医疗纠纷风险；（6）难以达到治疗浓度范围。

值得注意的是，华法林代谢酶基因及维生素K环氧化物还原酶编码基因，即细胞色素P450 CYP2C19（出血风险）及VKORC1（维生素K再利用）均存在基因变异。

抗凝剂最新临床试验 达比加群：RE-LY研究随机评估长期抗凝的疗效。研究纳入18 113例AF患者，平均年龄71岁，1/3为女性，CHADS2评分平均2.1分。试验组服用达比加群110 mg或150 mg，2次/d；对照组服用华法林（经INR调整的剂量）。64%的患者平均INR在治疗浓度范围内。 

结果显示，共154例发生颅内出血，包括脑出血（死亡率49%）、硬膜下出血（死亡率24%）、蛛网膜下腔出血（死亡率31%）。华法林的颅内出血发生率为0.76%；达比加群150 mg bid者为0.31%，110 mg bid者0.23%；致死性和外伤性颅内出血发生率达比加群组显著低于华法林组。因此得出颅内出血的独立预测因素为：应用华法林、阿司匹林、年龄、卒中/TIA史。

利伐沙班：ROCKET-AF研究比较口服Xa因子直接抑制剂利伐沙班与维生素K在AF患者预防卒中及栓塞的疗效。随机选取7111例患者服用利伐沙班20 mg/d，7125例患者服用华法林做对照。结果显示，利伐沙班在预防脑卒中方面不劣于华法林，死亡率和颅内出血发生率均较低。但利伐沙班在预防脑卒中以及全身性栓塞中并不优于华法林，且两者大出血风险无差异。

阿哌沙班：ARISTOTLE研究评价阿哌沙班对AF患者卒中的预防。研究纳入39个国家1034个临床中心的18 201例患者，平均年龄70岁，女性占35.3%，平均CHADS2评分2.1分，19%的患者有脑卒中、TIA或全身性栓塞病史。试验组每天2次服用阿哌沙班5 mg干预。结果显示，阿哌沙班预防AF患者卒中及全身性栓塞事件疗效优于华法林，大出血发生率和死亡率均较低。但至今阿哌沙班尚未获得美国FDA批准。

【中国临床研究】

首都医科大学附属天坛医院

药物依从性研究或降低卒中复发 

药物治疗是卒中后二级预防的重要组成。中国卒中发病率很高，对中国人群药物坚持应用的现状和障碍进行研究是提高二级预防策略质量的重要步骤。由北京天坛医院王拥军教授及其团队发起的中国卒中和TIA的治疗依从性研究（STAR）旨在描述中国短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性脑卒中患者出院1年内药物应用依从性。

目前，针对复发性卒中出院者的药物二级预防情况，中国并无大样本评估数据。这项全国范围的前瞻性观察性研究旨在评估复发性卒中二级预防用药状况；以及此类患者对二级预防药物的依从性。

这项47家医院参与的前瞻性、观察性研究纳入≥18岁的急性缺血性卒中或TIA患者。研究将纳入2012年7月~2013年7月的4000例患者，随访时间为1年，其中3、6、9、12个月为随访点。

研究的初期终点为药物依从性；二期终点包括频发的卒中、心血管事件、校正危险得分的功能状态。此试验首次针对中国卒中患者二级预防中药物依从性，可能对降低卒中复发风险提供数据。

试验者纳入因卒中入院而后出院者。对其进行临床随访，记录3、6、12个月时的数据。对缺血性卒中患者出院后的用药情况进行记录，包括人口信息、工作状态、用药史、危险因素、体格检查、后续治疗、用药禁忌。研究有95家医院参与，2010年7月~2011年11月共纳入14 588例患者，最终随访将在2012年末完成。

研究者说

6月30日，STAR研究正式启动。北京天坛医院王拥军教授在启动会上指出：“STAR研究对掌握我国缺血性卒中和短暂性缺血发作二级预防长期依从性现状及其影响因素、有效缩短临床实践和指南的差距、提高患者药物依从性及降低卒中复发有重要的指导意义。”

脑卒中筛查和防治工作作为国家重大的国民保健工程，得到卫生部的高度重视和支持。STAR研究主要针对发病7 d内就诊的缺血性卒中和TIA住院患者，通过连续性、长期随访登记研究观察其出院后二级预防长期依从性和医疗现状。整个研究将历时4年，计划覆盖全国15个省市的47家医院4000余例患者。研究结果将有助于深入挖掘影响患者依从性的关键因素，为改善依从性提供有效依据。 

 暨南大学附属第一医院

负荷剂量氯吡格雷安全性待明确

除溶栓外，发病48 h内给予阿司匹林是治疗急性缺血性卒中的有效方法，但单纯应用阿司匹林有限。对有卒中史患者，氯吡格雷对脑血管事件、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病的预防作用优于阿司匹林。尤其伴动脉粥样硬化的急性缺血性脑卒中患者，应用氯吡格雷更有意义。对此，暨南大学附属第一医院牵头开展了对负荷剂量氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的多中心、前瞻性、双盲随机安慰剂对照研究，旨在明确氯吡格雷负荷剂量的可行性和安全性。

徐安定教授介绍，氯吡格雷药代动力学、早期急性缺血性脑卒中高复发率和恶化率显示了快速给予负荷剂量氯吡格雷的必要性。研究纳入发病48 h内的呦动脉粥样硬化引起的部分前循环梗死患者。所有受试者随机给予负荷剂量（氯吡格雷75 mg/d，再给予300 mg/d）或标准剂量（氯吡格雷75 mg/d），疗程共28 d。试验初步获取的数据为7 d内发生的进展性或复发性卒中。后期数据包括28 d和90 d的死亡或进展情况；28 d死亡或非致死性卒中情况；90 d非致死性卒中、心血管死亡或急性心肌梗死情况。初期安全终点为危及生命的出血。二期安全终点包括主要的出血并发症以及氯吡格雷引起的出血。

试验者于2008年2月28日纳入首个病例，但截至2008年8月20日，8个中心仅纳入36个病例。研究委员会决定调整纳入标准变为发病48 h内的非心源性栓塞患者。到2009年12月，中国17家中心共纳入303例。因试验药物过期，研究者在2012年6月停止纳入病例。初步研究结论将在统计分析600份资料后得出。

STAT量表有效筛查缺血性卒中合并房颤发生率 

心房颤动（AF）是最常见的心源性卒中病因，50%的缺血性卒中患者通常在住院期间很难发现AF，需要特殊心电图检查（如24 h动态心电图）。这可能是中国对心源性卒中研究较少的原因。2009年，心源性卒中患者房颤的评分系统（STAT量表）出台，但其并未得到大样本的验证。该项研究旨在评估STAF评分系统敏感性和特异性。

徐安定教授介绍，此项单中心连续性研究分两个阶段：第一阶段为试验性阶段，收集2010年3月~2011年3月卒中数据。对缺血性卒中AF进行筛查：（1）病史和体格检查；（2）12导联心电图（ECG）；（3）通过以上方法证实的无房颤者，推荐行24 h动态心电图以排除隐匿性卒中。

这一阶段共纳入220例患者，年龄为23~97岁（平均65.87±10.61岁）。220例患者中房颤者38例，房颤发生率为17.27%，高于前期连续性病例研究结果（2006~2007年，19/296，6.42%）及中国的其他连续性病例研究数据（10%）。STAF≥5的敏感性为97.37%，STAF<5的特异性为77.47%。这项研究提示，筛查房颤患者时，ECG和24 h动态心电图检测的重要性；STAF得分可用作缺血性卒中二级预防中AF筛选的最简单策略。

第二阶段为前瞻性研究，纳入2011年4月~2013年3月连续纳入的患者，病例数将达500例。受试者需满足：CT/MRI确诊的缺血性卒中；≥18岁；发病后7 d内纳入研究；获知情同意。第二阶段受试者筛查方法（1）、（2）同第一阶段（3）通过以上方法证实无房颤且STAF≥5，推荐行24 h动态心电图，且第3 d、5 d、7 d行12导联心电图筛查。

首都医科大学附属宣武医院

评估症状性颅内动脉严重狭窄者支架成形术获益

首都医科大学附属宣武医院吉训明教授及其团队牵头对中国症状性颅内动脉严重狭窄的支架成形术进行评估。该研究旨在确定对于症状性颅内动脉（大脑中动脉、颈动脉等）严重狭窄的患者分别给予颅内支架加药物治疗或单纯行药物治疗的疗效。

这项前瞻性、多中心随机对照研究共有12个医学中心参与，历时3年。纳入人群为短暂性脑缺血发作或卒中患者，重要颅内动脉70%~99%狭窄。试验人群按1:1随机分为颅内支架加药物治疗组和单纯药物治疗组。药物治疗组服用肠溶性阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，共90 d；此后肠溶性阿司匹林100 mg/d。支架治疗组使用自扩张支架。

该研究正在开展中，计划每组纳入190例患者。初步统计结果：受试者在血运重建后30 d内或随访过程中缺血性卒中的发生率、死亡率，或心血管事件发生率；30 d至12个月死亡率。

【转化医学】 

线粒体基因突变有助区分脑血管病易患类型

线粒体基因遗传为随机不均分方式，主要来源于母亲，且其突变比细胞核突变快10~20倍。中国台湾长庚纪念医院林祖功教授指出，不同种族间遗传基因差异显著。

中国人脑血管病的流行病学特征表现为：（1）出血性脑卒中发生率较高。西方人出血性脑卒中发生率10%~15%，东方人为20%~30%。（2）更常见小血管卒中亚型。（3）颅内大血管狭窄。西方人种缺血性脑卒中常表现为大颈动脉阻塞，因此多植入支架治疗；而东方人种颅内血管阻塞的几率更大。（4）心源性栓塞发生率不同于日本和韩国，冠心病发病率低。不同种族人群线粒体基因亚型的差异显著，因此中国应当有自己的数据。

长庚纪念医院的一项研究纳入800例脑卒中患者，与808例正常对照人群相比，脑卒中患者的高血压、糖尿病、心律失常、冠心病及吸烟等危险因素均显著高于对照组，胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及体重指数水平也显著高于对照组。依照线粒体基因亚型分类观察线粒体基因差异与脑卒中发生的关系，结果无统计学意义，提示线粒体基因亚型的差异可能对脑卒中患病率影响不大。进一步将800例脑卒中患者分为大血管卒中和小血管卒中，分析发现F1和F2~F4亚型患者的卒中发生率有显著差异。F1亚型发生大血管卒中发生的比例是8.4%，小血管卒中发生率为13.8%，提示F1基因型患者大血管卒中的发生率比小血管卒中低。若为F2~F4亚型，则更容易患大血管卒中。

究其原因，发现F1亚型在G12406A位点上发生基因突变，氨基酸密码子由GTT突变为ATT，造成蛋白质结构和功能的改变，使患者易患小血管卒中。同样，F2和F3亚型也分别在T12338C和G10320A位点上发生突变而导致功能改变。

此外有研究发现，线粒体基因亚型与多种疾病之间都存在一定关联。线粒体基因的N9亚型人群不易患， B4和F1亚型易患糖尿病；F亚型易患卒中；F1和N9亚型易患帕金森病，而B5亚型不易患；B亚型不易患神经退化性疾病。全基因组序列分析也显示，易患卒中的患者在氧化压力较大的情况下，其基因非编码区变异也较多。