晚期非小细胞肺癌内科治疗建议

仅不到1/3 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可手术切除，而不可切除的Ⅲ b 期和Ⅳ期NSCLC 患者5 年生存率分别仅为5% 和2%。目前临床上采用化疗和靶向治疗等多种方法综合治疗。

一线治疗

化疗

体能状态（PS）评分0 ～ 2分的晚期NSCLC 患者可从含铂两联化疗方案中获益。以顺铂或其他铂类为基础的、包含第三代化疗药物（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康和培美曲塞）的化疗方案具有更好的耐受性， 更高的临床疗效及生存获益。已有多项大型Ⅲ期临床研究结果显示联合第三代化疗药物的含铂方案治疗晚期NSCLC 患者中位总生存时间（OS） 为8~10 个月，1 年生存率为30%~40%。

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN） 指南推荐PS 0~1分的Ⅳ期NSCLC 患者，一线可接受以铂类为基础的两药联合化疗，PS 2 分的患者可采用单药化疗或非铂类两药联合化疗，病情进展或化疗4 个周期后停药，两药联合化疗最多不超过6 个周期。但在2012 年ASCO 年会报道的一项Ⅳ期临床研究纳入培美曲塞单药治疗对比培美曲塞联合卡铂治疗PS 2分的晚期NSCLC患者， 初步结果显示联合用药在条件合适的 PS 2 分的晚期NSCLC 患者中毒性反应是可以耐受的，并能显著改善生存期。

靶向治疗

选择表皮生长因子受体（EGFR） 为靶点是近年来治疗NSCLC 的有效手段，其中单靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼（图1）均显示出较好的临床疗效和安全性。

第一代TKI 肺癌患者与EGFR 敏感性相关的主要是位于外显子18、21 的点突变和外显子19 的缺失突变。2009 年发布的IPASS 临床研究结果显示，在非吸烟的亚裔女性肺腺癌患者中，存在EGFR 基因突变者吉非替尼有效率达71.2%，而无EGFR 基因突变者有效率仅为1.1%。同年，日本的WJTOG3405 研究结果显示，在EGFR 突变的患者中，吉非替尼治疗PFS 明显长于顺铂联合多西他赛化疗（9.2 个月 与6.3 个月）。其后发表的NEJ002研究也得出了同样的结果，在有EGFR 突变的NSCLC 患者中，一线进行吉非替尼治疗的患者中位PFS 可达10.8 个月， 卡铂联合紫杉醇化疗者仅为5.4 个月。据此，美国NCCN 指南推荐在EGFR 敏感突变的NSCLC 患者一线可行EGFR-TKI 治疗。但不论是NEJ002 研究还是2012 年ASCO 年会公布的WJTOG3405研究更新生存结果，均显示一线TKI 对比化疗的PFS 差异未能转化成生存（OS）优势。

与这些研究相似的是，中国进行的比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 患者的Ⅲ期临床研究（OPTIMAL 研究）也得出了同样的结果。这些大型的Ⅲ期临床研究中OS 差异缺乏统计学意义的原因可能在于化疗组后续有较高比例的患者交叉接受EGFR-TKI 治疗。

但由于吉非替尼或厄洛替尼对于EGFR 突变阳性患者在PFS、生活质量，以及耐受性方面具有的显著性优势，使得厄洛替尼或吉非替尼成为EGFR 突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗。

既往的研究结果表明， 常规化疗同步联合EGFR-TKI 并不能给患者带来更好的疗效，如何联合应用两种治疗方法为患者带来更大的治疗获益，这成为一直困扰肺癌临床工作者的问题。2012 年ASCO 年会上Mok 等报道的吉西他滨联合铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治疗晚期的Ⅲ期研究（FASTACTⅡ）对这一问题进行了新的探索研究。该研究在2012 年9 月ESMO 年会上最新更新数据表明，化疗联合厄洛替尼组无论是PFS 还是OS 均优于单纯化疗组，化疗与EGFR TKI 交替治疗可作为EGFR 突变状态未知患者的一个治疗选择。

阿法替尼 阿法替尼是新一代具有代表性的不可逆的强效、口服EGFR 和HER2 双靶点抑制剂。已有研究结果证实：作为第二代TKI，阿法替尼可能对第一TKI 获得性耐药（T790M 突变）有效。Yang 等在2012 年ASCO年会上报告的Ⅲ期研究（LUXLUNG3研究）比较了阿法替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR 突变晚期肺腺癌患者，结果两组RR 和中位PFS 均存在显著差异。该研究是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR 突变肺癌的全球性前瞻性研究，其研究结果证实了阿法替尼一线治疗EGFR 突变的肺腺癌患者可显著延长PFS，提高疾病缓解率，延缓肺癌相关症状恶化并改善生活质量，但总生存结果还有待进一步观察。

西妥昔单抗 西妥昔单抗（C-225）是一个可以与EGFR受体结合的单克隆抗体，已经被证实可以用于一线晚期NSCLC的疗。FLEX 研究是第一项西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC 的Ⅲ期随机试验。该研究将EGFR 表达阳性患者随机分为化疗组或化疗联合西妥昔单抗组，两组中位OS 分别为11.3个月和10 个月（P=0.044），而PFS 均为4.8 个月。在FLEX 研究中一个重要的发现是，治疗第一个周期中是否出现皮疹可以预测西妥昔单抗疗效。在初次治疗21 d 内出现皮疹的患者OS 为15个月，未出现皮疹的患者OS 仅为8.8 个月。因此，尽管NCCN指南推荐免疫组化EGFR 表达阳性的患者可以西妥昔抗联合顺铂与长春瑞滨一线治疗晚期NSCLC，但如果患者治疗第一周期内未出现皮疹且无明显临床获益，仍然继续使用妥昔单抗是不恰当的。

贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组人源化抗VEGF 单克隆抗体， 是第一个与含铂两联方案联合一线治疗晚期NSCLC有效的抑制肿瘤新生血管增生靶向治疗药物。在大型Ⅲ 期临床研究（ECOG 4599） 中， 对非鳞癌患者随机进行卡铂联合紫杉醇加或不加贝伐珠单抗的治疗， 联用贝伐珠单抗组后续至病情进展。两组OS 分别为12.3 个月和10.3 （P=0.03），PFS 分别为6.2 个月和4.5 个月（P ＜ 0.001）。这一结果与另一项大型随机Ⅲ期临床研究（AVAiL） 结果一起奠定了贝伐珠单抗联合含铂方案一线治疗晚期非鳞癌患者的地位。而目前对于贝伐珠单抗会增加肺鳞癌及脑转移患者出血风险的认识也已经得到改变， 最近的一项Meta 分析结果表明：贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的出血风险， 因此对于脑转移症状稳定的患者也可以推荐使用贝伐珠单抗。

维持治疗

维持治疗是近年来为改善晚期NSCLC 患者预后而出现的一种新的治疗模式，是指在一线治疗4 ～ 6 周期病情稳定后行原药或换药治疗，直至病情进展进入二线治疗。2012 年ASCO 年会上公布的PARAMOUNT Ⅲ期临床研究的最终生存结果中，一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞癌晚期NSCLC 后培美曲塞对照安慰剂维持治疗OS达13.9 个月（P=0.0195）。该项研究显示非鳞癌晚期NSCLC 患者一线接受培美曲塞联合顺铂治疗后继续使用培美曲塞维持治疗对比安慰剂可显著改善患者的生存期，这也是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式应用在晚期NSCLC患者的治疗进程中。

靶向治疗由于毒副作用小而似乎更适合用于维持治疗。在厄洛替尼用于维持治疗的SATURN 研究中， 即使是EGFR 野生型的患者似乎也能从厄洛替尼维持治疗中获益（P=0.0185）， 而中位OS 也在厄洛替尼维持治疗组显示出差异（12 个月 与11 个月，P=0.0088）。同样，ECOG4599 和AVAiL 研究也证实了贝伐珠单抗联合化疗在一线治疗后继续维持治疗可以带来临床获益。

基于目前多项维持治疗研究结果，2011 版NCCN 指南推荐可使用贝伐珠单抗或西妥昔单抗进行原药维持治疗，对于非鳞癌患者可使用培美曲塞维持治疗。推荐培美曲塞或厄洛替尼、多西他赛可用于换药维持治疗。

二线和三线治疗

美国NCCN 指南中推荐多西他赛、培美曲塞和厄洛替尼或吉非替尼可作为NSCLC二线治疗，三线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼。多西他赛二线治疗转移性NSCLC 的RR 为15% ～ 20%， 中位OS8.3 个月，1 年生存率为37%。在对比培美曲塞与多西他赛二线治疗晚期NSCLC 的Ⅲ期临床研究结果中，培美曲塞组总OS 为7.9 个月，与多西他赛组相似，但毒副反应较轻。

基于加拿大的BR.21 研究结果，美国FDA 批准厄洛NSCLC 患者的二线或三线治疗方案。在该项研究中，复治晚期NSCLC患者随机接受厄洛替尼或安慰剂的治疗， 两组中位OS分别为6.7 个月和4.7 个月（P＜ 0.0001）。国内开展的关于埃克替尼对比吉非替尼的Ⅲ期临床研究（ICOGEN） 在2012 年ASCO 年会公布的最新数据表明两组中位OS 相似（13.3 个月与13.9 个月，P=0.5724）。该研究头对头比较了埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC 患者，证明埃克替尼组的最终OS 非劣效于吉非替尼组，并且无论是EGFR 突变患者还是野生型患者两组OS均无统计学意义。据此，国内也推荐埃克替尼可用于晚期NSCLC 患者的二线和三线的治疗。

新药研究

目前，临床上对于K-RAS突变的NSCLC 患者，可遵照美国NCCN 指南推荐选择厄洛替尼以外的其他治疗（推荐级别为2B 类）。

Selumetinib 2012 年ASCO年会报道的关于Selumetinib 联合多西他赛二线治疗K-RAS突变型NSCLC 的Ⅱ 期临床研究结果似乎为K-RAS 突变的NSCLC 患者带来了新希望。Selumetinib 联合多西他赛显著提高了客观缓解率（37.2% 与0.0%，
P ＜ 0.0001），延长了PFS（5.3个月 与2.1 个月，P=0.0138），在数值上显著延长了OS（9.4个月 与5.2 P=0.2069）。这是第一项在K-RAS 突变NSCLC 患者中证明临床获益的研究，需进一步探索Selumetinib联合化疗药物疗的疗效。

克唑替尼 克唑替尼是一种针EML4-ALK 的小分子抑制剂。在对EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者进行的III期临床研究（PROFILE1007 研究，2012 年ESMO 年会公布）中，以多西他赛或培美曲赛化疗为对照，两组ORR 分别为65.3%和19.5%（P ＜ 0.001), 口服克唑替尼组中位PFS 达到7.7 个月，显著长于对照组（3.0 个月，P ＜ 0.001），虽然中期分析两组OS 无显著差异，但数据尚不成熟。研究结果支持克唑替尼作为经治晚期ALK 阳性 NSCLC患者的标准治疗。

BIBW2992 BIBW2992 是新一代不可逆的强效、口服EGFR 和HER2 双靶点抑制剂。在BIBW2992 治疗既往化疗，以及厄洛替尼与吉非替尼治疗失败的NSCLC 患者的临床随机研究中，虽然最终结果没有改善患者的OS， 但显著延长了PFS， 提高了疾病控制率。2012 年ASCO 年会报道的关于BIBW2992 单药治疗化疗与厄洛替尼和（或）吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC患者的III期临床研究的中期分析中，疾病控63.7%，71.2% 患者BIBW2992 治疗至少6个月，22.2%患者治疗时间超过12个月。由此得出BIBW2992 可以使难治性NSCLC 患者临床获益。

结语

目前晚期NSCLC 治疗的研究仍有很多可探索的空间。多学科综合诊断与治疗是未来的发展趋势。分子靶向治疗依然是NSCLC主要的研究方向，随着新的靶点不断被发现，新的靶向药物也在不断出现。如何选择NSCLC 治疗的各线治疗方案，实现患者生存获益的最大化，仍是肺癌基础研究者和临床工作者所需要继续努力的目标。

学科代码：呼吸病学 肿瘤学　　　关键词：晚期非小细胞肺癌
来源： 医师报