专家视点：阿片类药物与出生缺陷

鉴于阿片类止痛药在育龄期妇女中使用广泛，显然这类药物在妊娠期可能产生的任何有害作用都非常重要。迄今尚未发现阿片类止痛药的治疗剂量与重大先天畸形之间有关。但有关妊娠妇女的数据很有限，针对孕晚期阿片类药物暴露风险的比较研究更是寥寥无几。

 

正因为如此，一项近期发表的利用美国出生缺陷预防研究的数据进行的研究引起了广泛关注，其涉及的数据年限为1997年10月~2005年12月，由疾病预防控制中心(CDC)的研究者完成，在线发表于2月份的《美国妇产科学杂志》(Am. J. Obstet. Gyn. 2011 [doi:10.1016/j.acog.2010.12.039])。研究者们对娩出畸形婴儿的妇女在其预产期后平均进行了11个月的随访。据该研究报道，在妊娠初期使用治疗剂量的阿片类止痛药与多种出生缺陷之间呈显著相关。在17,449位娩出畸形婴儿的母亲之中，有2.6%报告在妊娠期使用了阿片类药物，而该比例在由6,701位娩出无畸形婴儿的母亲构成的对照组中为2%。在怀孕之前1个月至怀孕后3个月使用阿片类止痛药治疗与婴儿发生以下畸形的风险显著增加相关：圆锥隔心室型室间隔缺损(比值比，2.7)，房室隔缺损(2.0)，左心发育不全综合征(2.4)，脊柱裂(2.0)及腹裂畸形(1.8)。可待因和氢可酮是妇女报告使用最多的药物(均为34.5%)，其次是氧可酮(14.4%)和度冷丁(12.9%)。作者推测了产生该结果的生物学机制，指出其结果与较早期研究一致，并总结认为“医务人员在与已怀孕或可能怀孕的患者讨论止痛药的治疗选择时，要权衡这些药物的收益与潜在风险”。

 

在我看来，尽管该研究的样本量大，但所发现的较小作用可能大多是由回忆偏倚产生的。重要的是，本研究中所显示的畸形风险增加，在许多对大量的怀孕期间滥用海洛因、美沙酮和氧可酮等阿片类药物和(或)对这类药物成瘾并暴露于高于治疗剂量药物的女性所进行的研究中均未发现。作者们推荐在做治疗决策时要考虑这种相关性，暗示其为因果关系，但这类研究不能证实因果关系。这项大型研究显示，娩出畸形婴儿的妇女与娩出正常婴儿的妇女之间在回忆妊娠期间事件的方式上存在显著的差异：娩出畸形婴儿的妇女记起妊娠期间经历的事件及治疗的可能性较大。

 

矫正这种回忆模式差异的惟一方法是募集一组娩出有其他畸形(不是本研究的重点)婴儿的母亲作为对照组。例如，1997年发表的一项研究阐释了巴西Möbius综合征(面神经和肢体异常)是否是由宫内暴露于前列腺素类似物米索前列醇引起的，巴西妇女误用这种药物尝试终止妊娠。为校正受试者的回忆偏倚，该研究纳入了一组娩出脊柱裂婴儿的母亲作为对照组，结果显示这些对照组母亲尽管娩出了畸形儿，但并未回忆服用米索前列醇，而娩出Möbius综合征患儿的母亲大多数记得曾服用米索前列醇(N. Engl. J. Med. 1998;338:1881-5)。

 

CDC研究发现的这种相关性是否确实存在，有必要通过前瞻性对照研究加以确定。对大量因成瘾而滥用阿片类药物并暴露于较高剂量阿片类药物的妇女进行一项对照研究可能也有助于阐释这个问题。

 

我们通过Motherisk热线接听的许多电话都是由在获知怀孕前曾服用阿片类药物的孕早期妇女打来的。我们劝告她们说，对现有数据进行的分析并未显示她们娩出畸形婴儿的风险增加。若某个妇女给我们打电话，告诉我们她正打算怀孕或处于孕早期，同时在服用美沙酮控制成瘾，我们会推荐她继续服用美沙酮，因为远离违禁阿片类药物更重要。对于处于怀孕初期并在手术后需要使用强效阿片类止痛药的妇女，我们推荐其服用一种阿片类药物。我们现在在为一项相关的前瞻性研究募集受试者。

 

Koren博士是多伦多大学小儿科、药理学、药学、医学以及医学遗传学教授兼Motherisk项目的主任，领导着多伦多儿童医院优化妊娠期和哺乳期药物治疗研究，另外，他还担任伦敦西安大略大学医学部分子毒理学方面的Ivey主席。Koren博士无相关的经济内容披露。

 

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