降低肺癌死亡率 早期筛查功不可没

编者按：肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，肺癌防治领域近年来有诸多进展值得关注，但肺癌防治任务仍十分艰巨。值此一年一度的11 月“肺癌防治宣传月”，本报特邀中国癌症基金会控烟与肺癌防治工作部主任、首都医科大学肺癌中心主任支修益教授担任特约主任编委，组织国内肺癌领域权威专家围绕肺癌防治问题进行全面深入阐述和解析。

在卫生部领导下，由中国癌症基金会牵头负责的肺癌筛查试点工作正在进行中。由于我国卫生资源分布和各地经济发展水平极不均衡针对不同地区的卫生资源和肺癌高危人群采取不同的筛查策略, 制定出符合中国国情的肺癌筛查指南，才能有效扩大和推广肺癌筛查工作，早期发现更多的早期肺癌，最大程度地降低肺癌对人民健康和生命的威胁。

吸烟与肺癌流行密不可分

几十年来，全球肺癌发病和死亡率呈明显上升趋势。国际癌症研究机构（IARC）的资料显示，2002 年，全球男性肺癌发病超过96 万例，死亡近86 万例。发病率和死亡率分别为35.5/10万人年和21.2/10 万人年，占恶性肿瘤发病和死亡构成比分别为16.6% 和22.3%， 发病率、死亡率及二者构成比均居恶性肿瘤首位。在女性，发病率和占恶性肿瘤构成比均为第四位，但死亡率和构成比均为第二位。2002 年我国男性肺癌发病近30 万，女性肺癌发病逾12 万，男女年龄标化发病率分别为42.4/10 万人年和19.0/10 万人年；2002 年我国男性因肺癌死亡人数为23 万余女性死亡近11 万，男女年龄标化死亡率分别为36.7/10 万人年和16.3/10 万人年。2008 年全国肿瘤防办提供的数据显示：男女肺癌年龄标化发病构成比分别为21.91% 和 13.73%， 居恶性肿瘤发病的第一位和第二位；男女肺癌死亡率构成比分别为27.20%和21.95%，均居癌症死亡之首。因此，无论是从发病、预后和死亡来看，肺癌都是一个严重威胁人类健康和生命的疾病成为21世纪全球癌症防治的难中之难，重中之重。

吸烟是肺癌的最主要致病因素，87% 肺癌死亡同吸烟有关（包括二手烟）。2002 年国家吸烟行为调查结果与1984年相比，总人群吸烟率上升3.4%，开始吸烟的年龄提前3 岁，烟民的日均吸烟量从10 支增加到11 支；15 岁以上男性吸烟率为66.0%，女性吸烟率为3.08%。2012 年5 月， 卫生部发布《中国吸烟危害健康报告》，我国烟民总数为3.5 亿，被动吸烟人数为7.4 亿，目前我国男性烟草使用的流行水平已达到高峰。

由于吸烟危害的滞后性，加上人口老龄化，城镇工业化进程以及生存环境污染与破坏的加剧，可以明确地预计在未来的几十年内，我国肺癌的发病和死亡仍将继续保持快速上升的趋势。因此我国控烟与肺癌防治工作任重而道远。

早期筛查肺癌有效且可行

因肺癌缺乏有效的早诊早治手段，晚期肺癌临床治疗效果极差，导致肺癌发病率和死亡率非常接近，肺癌总体5 年生存率低于10%，是我国居民主要致死疾病之一。肺癌的治疗效果与临床分期直接相关，Ⅰ期肺癌的5 年生存率可达70% 但临床Ⅰ期肺癌占所有肺癌的比例仅为20%。众所周知，吸烟是导致肺癌的首要危险因素，目前我国男性的烟草使用已达高峰，而且还呈现出低龄化倾向。因此，除积极开展控烟运动以外，降低肺癌死亡率的关键是在肺癌高发地区针对肺癌高危人群进行肺癌筛查，早期诊断和早期治疗肺癌。

肺癌的发生、发展、侵袭和转移是一个复杂的多阶段、多步骤渐变的过程。一个由吸烟所致的非小细胞肺癌，在不经过任何治疗的情况下自然病程为10~ 13年。因此，理论上讲，肺癌有很长的临床前期。肺本身的解剖和生理特征便于利用影像学技术和痰细胞学进行早期诊断。而近年来影像学技术、设备、分子生物学的迅速发展及各种早期有效治疗肺癌手段的不断涌现, 都使其早期诊断和早期治疗成为可能。

肺癌筛查历史

1951-1975 年，世界各国共有10 项利用胸部X 线和（或）传统痰细胞学对肺癌进行筛查的前瞻性研究。20 世纪50 年代的4 项非随机非对照筛查研究表明, 通过胸部X 线进行肺癌筛查， 患者生存得到改善， 但并未评价是否降低肺癌亡率。之后，又进行了两项非随机对照试验，也没有观察到肺癌死亡率的降低。

随机对照试验是评价筛查效果最确切的研究方法。上世纪六七十年代共进行了4 项肺癌筛查的前瞻性随机对照研究，这4项随机对照试验均联合应用胸部X 线和痰细胞学进行筛查，结果也出奇的一致：尽管筛查出更多肺癌患者，积极进行了手术治疗，患者生存期得以延长，但并未降低人群肺癌死亡率。其中美国Mayo 医院开展的试验的长期随访结果仍明, 尽管筛查组肺癌患者生存改善, 但并未显示出肺癌死亡率的降低。

在日本进行的几项病例对照研究表明，肺癌的筛查可以降低死亡率。但从循证医学证据的强度来看，随机对照试验的强度要大于病例对照研究，故肺癌筛查的效果并未得到肯定。

我国开展的以人群为基础的大规模肺癌筛查是云锡矿工筛查。云南省个旧市是亚洲最大的锡工业所在地， 个旧男性肺癌死亡率居全国之首，高危人群肺癌发病率3707.8/10 万。1992-1999 年，美国国立癌症研究所、中国医学科学院肿瘤研究所、云南锡业公司合作进行了“ 云锡矿工肺癌早期标志物”研究， 成功地建立了云锡职业暴露和筛查队列， 每年利用胸部X 线和痰细胞学对高危云锡矿工进行肺癌筛查，并利用此队列人群对肺癌的标志物作为筛查和早期诊断指标进行了研究。结果表明，实施筛查可以发现高危人群中80% 肺癌患者， 但检出早期肺癌的能力有限，并未见到肺癌分期前移的结果；肺癌死亡率（判断筛查措施有效性的金标准）在干预组保持在平稳水平，未见明显降低。

肺癌筛查研究成果

近年来，随着影像学技术尤其是新一代螺旋CT 扫描技术的发展，可以发现更多小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用放射剂量只是传统CT 剂量1/6 的低剂量螺旋CT 扫描（LDCT）进行早期肺癌筛查的研究。

I-ELCAP 研究 1994 年，美国启动了国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）， 对重度吸烟的肺癌高危人群每年进行肺LDCT 扫描。入选标准为：（1） ≥ 40 岁， 无症状；（2）吸烟者或不吸烟但有二手烟暴露者；（3）有职业暴露史如石棉、铍、铀或氡；（4）能承受可能的肺部手术；（5）近5 年未患其他癌症，非黑色素瘤皮肤癌除外。包括吸烟者（≥ 10 包/年）及已经戒烟但≤ 15 年者。

2006 年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP 研究的结果。发现LDCT 检测肺部小结节的阳性率明显高于胸部X线，筛查出的肺癌患者中Ⅰ期肺癌超过80%，手术切除后10年生存率超过90%。作者认为参加筛查减少了肺癌死亡的危险，推测低剂量螺旋CT 筛查可以减少80% 肺癌死亡。

I-ELCP 结果在给人们带来惊喜的同时也招致了同行的质疑。争议主要集中在试验未设置对照组，未使用人群肺癌死亡率这一最客观指标作为观察终点，以及未考虑到放射辐射对观察对象的影响。批评者认为尽管低剂量螺旋CT 能增加早期肺癌的检出率，但既没有发现晚期肺癌数量的减少，也没有看到肺癌死亡数量的减少。从循证医学角度而言，随机对照试验是评价肺癌筛查效果证据最强的研究方法，因此其是否能降低肺癌死亡率尚需前瞻性随机对照研究来证明。

NLST 研究 美国国家肺癌筛查试验（NLST）是第一项对比低剂量螺旋CT 扫描和胸部X 线进行肺癌筛查的大型研究。自2002 年开始，共入组5.3 万位重度吸烟者。入组标准为：（1） 年龄55~74 岁；（2）无症状吸烟者，累计吸烟量≥ 30 包/ 年，包括已戒烟但≤ 15 年者；（3）受检者未被诊断过肺癌，近5年未患其他癌症，非黑色素瘤皮肤癌除外；（4）能承受可能的肺部手术。总共有26722 名受试者被随机分配接受3 次低剂量螺旋CT 筛查，每年1 次；有26 732 名被随机分配接受3 次胸部X 线检查，每年1 次。两组受试者在人口学特征和吸烟史方面基本一致，均进行了5 年以上的随访。在这3 轮筛查中，低剂量CT 组诊断出1060 例肺癌（645 例/10 万人年），胸部X 线组诊断出941 例肺癌（572 例/10 万人年）。

肺癌特异性死亡率分析显示，CT 组144 103 人年中发生356 例癌症死亡， 而X线组143 368 人年中发生443例癌症死亡，分别相当于247例/10 万人年和309 例/10 万人年。低剂量CT 筛查使肺癌病死率相对降低20%，使全因死亡病例显著减少6.7%。由于统计学上的巨大差别，考虑到患者的利益，临床试验安

全监管委员会于2010 年10 月20 日决定提前中止NLST 试验。这是第一次有明确的随机对照试验数据表明，肺癌筛查可以显著降低肺癌死亡率。NLST 结果极大地鼓舞了全球肺癌工作者，多家医疗研究机构将其评选为肺癌领域年度进展之首。但是关于LDCT 筛查肺癌仍有许多问题NLST 并未给出明确答案。因此需要对NLST 研究的结果进一步的分析，才能将低剂量螺旋CT 筛查的优势完全揭示出来：NLST 研究对吸烟患者进行连续3 年的年度CT 检查，如筛查时间进一步延长，能否使更多的烟民受益？更大程度地降低肺癌死亡率？今后还需进行进一步的肺癌筛查研究来明确不同危险分层的各个群体是否都能从筛查中受益？减少筛查次数是否依然有效？使用不同的标准判断阳性筛查结果能否转化成相似的收益？以及筛查应持续多久……

其他研究 目前欧洲有多个有关低剂量CT 作为肺癌筛选工具的试验，最终结果将在未来的几年内公布，包括NELSON、DLSCT、DANTE、ITALUNG、MILD和LUSI 试验。英国的肺部筛查试验（UKLS）在经过反复论证后也将在近期开始。