【病例讨论】乳腺癌与胃肠道癌有“相关性”吗？（连载五）

我们展示5例表现为同时发生乳腺肿瘤及胃肠道肿瘤的系列病例，并尝试探索这些表现中的共性、以及与显著家族史间的因果关系。不过，这些病例遗传易感性间也有微妙差异，因此要据此指导治疗的话，还需在分子水平上进一步明确。

 

对于这几个有意思的病例，我们有如下问题：①这些癌之间有相关性吗？②适用哪种遗传检测？每一个患者又该进行哪种遗传检测？③如何治疗？癌症综合征该解释为遗传、还是散发？遗传或散发的不同是否影响治疗？④关于其他癌症风险方面，我们该如何向患者及其近亲属进行遗传咨询？同时，我们也咨询了遗传学专家以及乳腺肿瘤内科和胃肠道肿瘤内科专家的观点。

病例1：59岁男性，具有前列腺癌病史，发生了乳腺癌及结肠癌（点击查看）

病例2：52岁女性，乳腺小叶原位癌、直肠癌（点击查看）

病例3：56岁女性，胃癌患者，发生了早期乳腺癌（点击查看）

病例4：71岁女性，同时出现乳腺及小肠肿物（点击查看）

 

 

病例5： 56岁，女性，患有Lynch综合征，乳腺X线检查异常

 

56岁女性，此前诊断为Lynch综合征（MSH2突变），现乳腺影像学筛查异常。右乳外上象限两处簇状微钙化可疑灶活检，两处均为中至低分化浸润性导管癌，免疫组化ER+、PR+、Her2-。此前患者52岁时曾被诊断为结肠腺癌，IIB期，部分结肠切除后进行了化疗。一年后，因高分化子宫内膜癌IA期而行子宫切除术。同一年内，患者结肠处发现癌性息肉并行MMR基因突变检测。该患者还进行了粘膜下腺瘤切除，提示为Lynch综合征的Muir Torre亚型。既往病史方面还有高脂血症、高血压。家族史则有其姨、姥姥、姨家的表姐患有子宫内膜样癌。患者以前曾有吸烟史（每年10条）。体检乳腺未见异常，未见淋巴结肿大。建议患者进行保乳手术或全乳切除术。患者选择进行双侧乳腺切除术、前哨淋巴结活检并通过腹部游离皮瓣同步进行重建。病理结果为多灶性浸润性导管癌，分期为T1aN0，术后无并发症。

 

肿瘤外科医师的专业意见

 

乳腺癌罹患风险通过数个基因突变而与胃肠道癌的发生有关，包括BRCA、p53、CDH1及STK11（Peutz-Jeghers）。Lynch综合征特有的MMR基因突变是否为乳腺癌发生的原因，这一点还没取得共识。乳腺癌是Lynch综合征组成部分这一点，已有多项研究发现了支持及反对的证据。Lynch综合征是指由于MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因突变的常染色体显性遗传导致年龄较轻就发生结直肠癌。由于一般人群中乳腺癌发生率相对高，因此难以区分Lynch综合征患者中的散发性乳腺癌及可能与MMR基因相关者。

 

Lynch综合征患者乳腺癌的分子学特征方面，已经有了几项研究，且发现仅半数的癌具有生殖细胞的MMR基因缺陷。具有MMR基因缺陷的肿瘤更可能出现高危特征，如低分化、无雌/孕激素受体表达；但该例中未见这些特征。已有大量队列研究尝试解读乳腺癌发生率与存在MMR基因突变之间的关系。结果有争议，可能是测量偏倚、以及Lynch综合征队列中混入了从未进行过突变状态检测的家庭成员所致。一项单中心前瞻性研究监测了近500例Lynch综合征患者，中位随访5年，发现多种恶性病变的发生风险增加，包括乳腺癌的标准化发病率为3.95。

 

就该患者对侧乳腺癌风险与其深入探讨、并表明Lynch综合征对其乳腺癌发病风险的作用尚不明确之后，患者选择进行双侧乳房切除术（对侧为预防性切除）。如果患者选择进行单纯乳房切除，那么很可能她的监测方案也不会因存在MMR基因突变而改变。

 

纽约西奈山医学院Tisch癌症研究所，Dubin乳腺中心乳腺外科副教授Hank Schmidt博士

 

癌症遗传学临床专家意见

 

皮脂腺腺瘤及内脏器官恶性病变中检出MSH2突变，可诊断为Muir Torre综合征，这是HNPCC的一种临床亚型。hMLH1及hMSH2基因的种系异常在HNPCC中均匀分布，而hMSH2的异常则见于90%以上的MTS患者。

 

1967年，Muir和Torre各自报道了患有多发性皮肤肿瘤及内脏器官恶性病变的患者。Muir Torre综合征是指同时患有皮肤的皮脂腺肿瘤（皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌）及内脏器官的恶性病变（一般为胃肠道或泌尿生殖道的癌）。59%的Muir Torre综合征病例呈常染色体显性遗传，且外显率较高、表达程度不一。

 

如第二例所述，尚不清楚乳腺癌是否为HNPCC中癌症的一部分，是否应检测乳腺肿瘤中的MMR蛋白缺陷也有争议。根据NCCN指南，HNPCC中乳腺癌的风险增加，但由于数据有限，所以目前无法制定出筛查建议。不过，证实有HNPCC或Muir Torre综合征的特殊情况下检测乳腺肿瘤的MSI、并与免疫组化中MMR蛋白状态的一致性进行比较可能很有意义，尤其是HNPCC中很大一部分乳腺癌已经报道有MMR功能丢失的情况下。

 

HNPCC或Muir Torre综合征患者的建议性筛查指南如下：

 

①20-25岁起，每1-2年进行一次结肠镜检查；或比家族中结直肠癌最早发病年龄提前10年开始检查；

 

②30-35岁起，考虑每年进行子宫内膜活检；或比家族中子宫内膜样癌最早发病年龄提前10年开始检查；

 

③30-35岁起，每6-12个月进行经阴超声检查并测定CA-125水平；

 

④生育后考虑进行TAH-BSO；

 

⑤考虑每年进行腹部超声及上消化道内镜检查，以评估其他内脏恶性病变；

 

⑥考虑每年进行尿液细胞学检查；

 

⑦每年进行皮肤检查

 

强烈支持在遗传学检测前进行综合性遗传咨询。成人患者的一级、二级及三级亲属应按照携带有MSH2突变进行筛查，除非遗传学筛查证实无此突变。

 

宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学医院遗传学高级实习护士Susan Miller-Samuel

 

讨论

 

本文报道了五例同时患有乳腺及胃肠道恶性病变的病例。尽管表现及瘤种有所不同，但这种情况及表现的谱系引出了“遗传易感性是否影响这些病变的表现”这一问题，并对临床医生如何进行检测提出了挑战。我们也关注（如果必要的话）如何将某种遗传检测应用于这些具体病例。此外，鉴于这些病例中乳腺癌多发，我们怀疑乳腺癌增加的倾向实际是因其他重要、且相对常见的遗传学综合征所致，这些遗传学综合征导致发生胃肠道癌的可能性增高。

 

最近，一项对Lynch综合征家庭的研究已经将Lynch综合征相关癌症的谱系扩展至纳入乳腺癌及胰腺癌。根据Win等对446例具有MMR基因突变患者和1029例无此基因突变患者的比较，Lynch综合征患者发生乳腺癌的可能性高20倍、子宫内膜癌的风险增加31倍、乳腺癌风险增加4倍。此外，Walsh等描述了结直肠癌家庭中确定为突变携带者发生的乳腺癌有MMR缺陷。有趣的是，乳腺癌确诊的年龄与非携带者相比无差异，但肿瘤具有MMR者确诊年龄较低。

 

结论

 

NCCN给出了明确的方案以指导HBOC的检测，并单独针对Lynch综合征给出了检测方案。但乳腺癌和胃肠道癌共同存在时，必须考虑逐步检测的方案以从分子水平上确定癌症综合征的可能性。一般说来这类方案应个体化制定；尽管医疗原则是尽量符合Ockham定律（即如无必要就不做），但我们也要明白所谓的通路可能无法解释全部情况。

 

由于患有乳腺癌及胃肠道癌的同一患者中，Lynch综合征是上述综合征典型定义的一个新兴典范，因此我们特意列出了例3-5。如果确诊为Lynch综合征，则如Miller-Samuel所述，应建议患者及其一级亲属在年龄较轻时、且相比普通人群更加频繁的进行结肠镜检查。是否进行乳腺MRI、是否应早期进行乳腺X线检查，仍在讨论中，但值得加入患者及其家人的监测方案中。此外，未被发现的基因及其作用可能可以解释比散发性病例更高的遗传易感性，这就需要在家庭登记方面进一步做工作并应用新型基因测序方法。

 

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