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关注骨髓移植后长期生存相关问题

作者:常乃柏 来源:医师报 2013-06-04 13:51点击次数:3640发表评论

常乃柏 
 
机构:
卫生部北京医院血液科主任
介绍:
常乃柏,男,主任医师,现任卫生部北京医院血液科主任,中华医学会北京分会血液专业委员会委员,美国血液学会会员,《白血病、淋巴瘤》杂志编委,北京临床药理学会抗感染专业委员会委员,并兼任首都医科大学血液病学系副主任。1983年毕业于中国医科大学,曾在日本东京大学从事骨髓移植临床及基础研究以及造血细胞因子应用的研究,回国后开始外周血干细胞移植以及白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤综合治疗和发病机制的研究,先后承担部级课题2项、局级课题2项,参加国家自然科学基金1项,北京市自然科学基金课题2项、首发基金2项,获局级成果奖2项,医院新技术奖2项,发表论文50余篇。在血液肿瘤的化疗、免疫治疗、靶向治疗及造血干细胞移植积累了较多经验。

▲ 北京医院血液科 常乃柏

HSCT 儿童长期生存面临11 大问题

西雅图学者报告的1970-2002 年间接受造血干细胞移植后长期生存患者随访结果显示,患者移植后30 年内死亡率持续高于正常人口死亡率的4~9 倍,预期生存较正常人群降低30%;除原发病和移植物抗宿主病外,二重肿瘤、感染、肺部疾病、心血管疾病为主要死亡原因,且这些疾病更多发生在移植5 年后,已成为重大公共卫生问题。与移植相关的慢性健康问题主要表现在以下几方面。

造血干细胞移植(HSCT)作为主要治愈性手段,已广泛应用于恶性及非恶性血液病。随着HSCT 及新药的应用,儿童肿瘤疗效显著改善,超75% 的儿童患者获长期生存。而这些移植后儿童生长发育是否正常?能否正常进入社会生活?生存质量是否受影响?这些问题近年来在国际上备受关注。

○1继发性肿瘤

移植后长期生存者发生二重肿瘤的风险较常规化疗者高8.6倍,较其同胞兄妹高14.5倍。在西雅图儿童再生障碍性贫血移植后40 年随访研究中,移植后恶性肿瘤发生率为13%,其中28 例接受全身照射(TBI)预处理者肿瘤发病率为37%,7例鳞状细胞癌患者中有5例同时合并慢性移植物抗宿主病(GVHD)。在一组接受Allo-SCT 的儿童肿瘤患者中,10 年肿瘤发生率为(7±3)%。TBI、大剂量化疗、移植后免疫功能异常均可能增加肿瘤发生风险。

○2心血管系统
 

HSCT 对心脏的损害主要包括TBI 和大剂量化疗对心肌的损害。美国骨髓移植生存者研究发现,儿童肿瘤移植受者与其同胞兄妹、接受常规化疗的儿童肿瘤患者相比,严重心血管疾病发生风险增加12.7 倍。Ferry 等报告,儿童肿瘤患者接受Allo-SCT 后10 年发生心血管并发症风险为(11±3)%;48 例患者中11 例超声心动图异常,8 例高血压,2 例脑血管损伤,所有发生心血管并发症者均接受TBI。Uderzo 等对119 例儿童移植受者移植后5 年左室收缩功能检测发现,26% 患者缩短指数(shortening fraction,SF)异常,TBI 和蒽环类药物应用是心功能异常的影响因素。

○3肺部并发症

肺损伤是移植后致残、致死的主要原因,表现为阻塞性通气障碍和限制性通气障碍。针对一组再生障碍性贫血(简称“再障”)患儿HSCT 后随访研究中,108 例年龄> 6 岁患儿进行肺功能检测,42 例慢性GVHD 患者中24% 限制性通气障碍,17% 阻塞性通气障碍;无慢性GVHD患者中9% 为限制性通气障碍,9% 阻塞性通气障碍。而在一组儿童肿瘤移植后患者中,10 年累计肺损伤发生率为(20±4)%,2/3 为限制性通气障碍,发病中位时间为移植后917 d;1/3 为阻塞性通气障碍,中位发病时间为775 d。多因素分析显示,慢性GVHD、巨细胞病毒抗体阳性、预处理单剂量TBI 是导致肺部并发症的危险因素。

○4肾脏并发症

急性肾功能不全发生率为30%~50%,约5% 患者需透析治疗。导致急性肾衰的原因包括严重感染败血症、药物、肝窦阻塞综合征、肝肾综合征等。在一组移植后随访患者中,21% 发生过急性肾功能损伤,11% 转变为慢性肾功能不全,多因素分析显示导致肾损害的危险因素包括肝窦阻塞综合征、环孢素水平过高及磷甲酸钠应用。

○5消化系统并发症

肝损害是最常见消化系统并发症,转氨酶升高可见于10%~57% 患者,除慢性GVHD外,肝炎病毒、药物、铁过载均是导致肝损害的原因,1.3%~1.5%患者发生肝硬变。而胃肠道并发症主要发生在慢性GVHD患者,且在GVHD 有效控制后症状多可缓解。

○6口腔并发症

移植时< 5岁患儿更容易发生,而>12岁者少见。表现为口干症、出牙延迟、乳牙更换延迟、龋齿增加、釉质增生不良、小牙及牙齿发育不全,这些并发症严重影响患儿今后的生活质量。

○7内分泌系统并发症

甲状腺功能异常 接近半数移植受者存在甲状腺疾病(甲状腺功能低下最常见)。Ferry 等报告移植后10 年甲低发生率为(36±4)%,均发生在接受TBI预处理者,单因素分析显示TBI是重要影响因素,多因素分析显示仅单次TBI是甲低的危险因素。Sanders 报告106 例未接受TBI 再障患者中9 例(8.4%)甲状腺功能异常(甲低5 例,桥本甲状腺炎1 例,甲亢3 例),31 例接受TBI 患者中7 例(22.6%)甲状腺功能异常(甲低5 例,甲亢2 例)。

生长迟缓 在接受HSCT 的儿童肿瘤患者,105 例患者中有81例生长迟缓;84例检测生长激素,29 例生长激素缺乏,25 例接受生长激素治疗至少4 年;男性至18岁中位身高163 cm,女性16 岁后中位身高151 cm。在一组再障患者,无论男性还是女性,与正常人群相比身高降低1 个标准差。影响因素除局部放疗和全身放疗外,化疗也是一个危险因素,在无放射线暴露史仅接受化疗的移植患者,与他们同胞兄妹相比,成年后身材矮小的风险增加3 倍。此外,营养不良、肾上腺皮质激素使用也影响身高。

生殖功能影响 儿童患者接受高剂量放化疗对生殖腺功能有影响,且与年龄、治疗部位、剂量强度有一定相关性。有研究显示,骨髓移植后发生卵巢功能衰竭的风险较常规化疗高9.3倍,较同胞兄妹对照高39.3 倍,47.6% 骨髓移植长期生存女性患者报告有性腺功能衰竭。在一组儿童肿瘤移植患者中,99例10 岁以上患儿中有56 例进入青春期(其中男性中位年龄15.2 岁, 女性13.8 岁),4 例18 岁患者未出现青春期,41 例性腺功能衰竭,无一例怀孕。再障患者中,88% 女性和62% 男性进入青春期,未接受TBI 女性患者有73 例次怀孕,正常生产58 例次(82%),非正常分娩的原因包括自发流产、死胎、早产、输卵管妊娠、先天畸形等。

○8骨质疏松

HSCT 患者发生骨骼肌肉并发症风险较常规化疗高7.4 倍,较同胞兄妹对照高76.5 倍。化疗、肾上腺皮质激素、营养不良、体力活动少、青春期延迟或中止均可导致骨矿物质减少,合并症和内分泌异常可加重这一过程。Sanders报告儿童再障无慢性GVHD患者中74% 骨密度正常,而有慢性GVHD 患者仅5.9% 骨密度正常。

○9代谢异常

儿童肿瘤和HSCT 长期生存者发生代谢综合征的风险增高。一项多中心研究发现,白血病移植后生存者有肾上腺皮质激素治疗和放疗历史者,易出现超重、向心肥胖、血脂异常。TBI 也是移植患者出现胰岛素抵抗的危险因素,单纯头颅照射即可引起肥胖,接受头颅照射和TBI 者总胆固醇、低密度脂白、甘油三酯、胰岛素水平均显著高于未接受放疗者。糖尿病发生率较同胞兄妹对照增高约3倍,无慢性GVHD 患者糖尿病发生率2.3%,有慢性GVHD患者糖尿病发生率为3.3%。

○10眼部并发症

白内障是最常见并发症,在一组儿童肿瘤移植后生存者10 年白内障累计发生率(44±4)%,其中未接受TBI 者为(4±4)%,分次TBI者为(30±9)%,而单次TBI 者为(62±7)%;移植后发生白内障中位时间为908 d。多因素分析显示年龄>8.3岁、单次TBI与白内障发病相关。此外,干眼症、视网膜和视网膜下出血、视盘水肿等也是较常见的并发症。

○11神经精神系统并发症

骨髓移植患儿神经系统损伤风险较常规化疗增加3.9 倍,较同胞兄妹对照高6.6 倍。一组儿童肿瘤HSCT 患儿达到学龄入学的人群中,36 例学习正常,69 例学习困难;全组49.5% 出现心理障碍,表现为抑郁、睡眠障碍、焦虑等。在Sanders 报告的再障移植后长生存者中,甚至有些患者选择自杀。

筛查与随访建议

建立规范随访转诊制度 对于HSCT 后随访, 目前专科医生重点关注原发病是否复发,而并发症筛查涉及多个学科,需要多学科协作完成。儿童移植后随着年龄增长将进入成人科室就诊,详细的转诊记录和病情介绍对于进一步完成随访非常必要,尤其是针对社区医生。

长期随访健康状态 心血管并发症和代谢综合征筛查应终生进行,包括每年超声心动图和心电图、血压测定、血脂及血糖测定;肿瘤筛查应包括肿瘤标记物及女性乳腺癌筛检;肺功能检测对于发现无症状的肺损害患者十分必要,应作为移植后的常规检查。移植后定期眼科和口腔科检查至关重要,早期治疗可改善患者生活质量。

监测生长发育状况 移植后患者应常规检查性腺功能、甲状腺功能、生长激素水平,一旦有内分泌腺功能衰竭,激素替代治疗可改善甚至避免发育延迟的发生。超声波检查对于甲状腺和卵巢筛查非常必要。

监测智力和心理健康 早期心理干预和智力筛查是否可减少心理障碍、改善学习和工作能力目前尚无循证医学证据,但儿童患者移植后心理健康状态、工作能力的改善对于成年后生活质量的改善有重要意义。

常乃柏的文章
学科代码:儿科学 血液病学   关键词:骨髓移植 儿童血液疾病 ,名家讲坛 爱思唯尔医学网, Elseviermed
来源: 医师报
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