复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤治疗策略探讨

常乃柏教授

机构： 卫生部北京医院血液科主任 介绍： 常乃柏，男，主任医师，现任卫生部北京医院血液科主任，中华医学会北京分会血液专业委员会委员，美国血液学会会员，《白血病、淋巴瘤》杂志编委，北京临床药理学会抗感染专业委员会委员，并兼任首都医科大学血液病学系副主任。1983年毕业于中国医科大学，曾在日本东京大学从事骨髓移植临床及基础研究以及造血细胞因子应用的研究，回国后开始外周血干细胞移植以及白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤综合治疗和发病机制的研究，先后承担部级课题2项、局级课题2项，参加国家自然科学基金1项，北京市自然科学基金课题2项、首发基金2项，获局级成果奖2项，医院新技术奖2项，发表论文50余篇。在血液肿瘤的化疗、免疫治疗、靶向治疗及造血干细胞移植积累了较多经验。 疾病： 高血压

弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），利妥昔单抗的出现极大地改善DLBCL 患者预后，但仍有很大一部分患者出现初始原发耐药、疾病残留或完全缓解后复发。如何改善这些患者的预后是当前的难点和研究热点，本文结合近年来研究结果和临床探索，讨论难治复发DLBCL的治疗策略。

热点一 高剂量解救性化疗和ASCT

一线治疗失败或缓解后复发患者，最常见的治疗选择是二线解救方案。对于侵袭性DLBCL，目前尚无标准二线解救方案，可供选择的常用方案包括DHAP、ICE、ESHAP、mini-BEAM，总有效率约60%， 但完全缓解率仅25%~35%， 绝大多数患者最终复发。

对于二线治疗敏感的患者，高剂量解救性化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）一直是难治复发NHL的首选治疗之一。

PARMA 研究随机对照了单纯大剂量解救化疗与大剂量解救化疗联合ASCT 治疗化疗敏感复发病例，结果发现无事件生存（EFS） 和OS 在干细胞移植组明显高于单纯化疗组，53% 接受大剂量化疗联合ASCT 的复发患者5 年仍生存，而单纯化疗组仅32%。对于没有接受过利妥昔单抗治疗的复发患者，解救化疗加利妥昔单抗可提高有效率。HOVON 和MKSCC 研究显示，R-DHAP和R-ICE 方案可显著提高以往未接受过利妥昔单抗治疗者的疗效，2 年无进展生存（PFS）率由31%~43% 提高至52%~54%。

在利妥昔单抗一线治疗时代，大剂量解救治疗和利妥昔单抗联合ASCT 疗效令人失望。Martin 报告了GEL/TAMO 研究组R-ESHAP 联合ASCT 治疗复发DLBCL 的结果，入组 163 例复发或难治DLBCL 患者，按前期一线诱导治疗是否包含利妥昔单抗（R）分为R+ 组和R- 组。完全缓解率（CR+CRu） 和3 年PFS在R+ 组仅37.2% 和17%，而R-组则分别为56.5% 和57%；多因素分析显示以往接受过含利妥昔单抗方案治疗是独立预后因素。CORAL 研究随机比较了R-ICE、R-DHAP 联合ASCT 治疗398 例复发DLBCL的结果，有206 例获部分缓解（PR）以上患者接受ASCT，CR+CRu 为132 例（33%）；以往接受过利妥昔单抗治疗患者的3 年EFS 率仅21%， 而未接受利妥昔单抗治疗患者为47%（P<0.001）。

对一线R-CHOP耐药或缓解1 年内复发的弥漫大B 细胞淋巴瘤患者， 解救方案加利妥昔单抗是否还必要？ 大剂量化疗联合ASCT 是否还是首选解救方案？至少目前结果显示，单纯大剂量化疗联合ASCT 对于一线R-CHOP 治疗失败的复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤有效率极低，不宜作为首选解救方案。

热点二 异基因造血干细胞移植

allo-SCT 具移植物抗肿瘤效应，但疗效尚不令人满意  Bishop 等分析复发难治NHL减低强度预处理异基因造血干细胞移植（allo-SCT）疗效。18/63 例复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤患者移植后有15 例+100 天内复发或疾病进展，经历停用免疫抑制剂或供者淋巴细胞输注（DLI） 后9 例患者（60%）获得缓解（8 例CR，1 例PR）。

由于较高的allo-SCT 的移植相关死亡率（TRM）较高，allo-SCT 治疗难治复发弥漫大B 细胞淋巴瘤的结果尚不令人满意。日本研究者报告了111例侵袭型淋巴瘤（BLBCL 44 例）接受清髓allo-SCT 结果，2 年OS 率为42%， 有42% 患者死于移植相关并发症。

非清髓移植或是降低TRM 的合理选择 Avivi 等报告减低强度预处理（RIC）非血缘allo-SCT 治疗118例弥漫大B 细胞淋巴瘤结果，52% 植入，2 年TRM 仅19%， 远远低于清髓移植；化疗敏感患者生存率明显改善（PFS 率为41%，OS 率为50%），但对于难治耐药患者2 年PFS 率仅25%， 这主要是由于较多的肿瘤残留和较强的免疫抑制减低了移植物抗肿瘤效应。

EBMT 回顾性资料显示，在101 例复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤接受allo-SCT 患者中（37 例清髓，64 例非清髓），3 年PFS 率为41.7%，3 年OS率达53.8%。对于年轻、有合适供者、无严重合并症的复发难治DLBCL 患者，allo-SCT无疑能使复发率减低，但如何能在减少复发同时减少TRM尚需进一步研究。

热点三 发挥放疗的协同增效获益

R-CHOP 耐药患者早期放疗对减少复发仍具重要意义 Dorth 等报告了99 例弥漫大B 细胞淋巴瘤经R-CHOP 或CHOP 治疗后行放疗的结果，化疗后评估显示PET/SPECT 阴性有78/99 例，阳性有21/99 例，放疗后21 例PET/SPECT（+）患者5 年局部控制率为71%，EFS 率为65%，OS 率为73%。

应用R-CHOP 情况下巩固性放疗仍能使患者受益 MDAnderson 癌症中心报告的一项研究显示，469 例接受R-CHOP化疗患者CR 率74%， CRu率达9%。获CR/CRu 患者中有142 例行受累区域巩固性放疗，接受放疗者5 年PFS 率明显高于未行放疗的CR/CRu 者（82%vs. 59%），OS 率也明显增高（91%s. 68%）。

免疫放疗联合ASCT 有望成为一线解救选择 核素连接的CD20 单抗免疫放疗（RIT）是近年来发展的新方式，常用90Y和131I。Zinzani 等对60 岁以上、完成4 周期R-CHOP 方案化疗的高危DLBCL 患者进行评估，48/55 例>PR 患者随后给予RIT，73% 患者获CR，7% 患者获PR，2 年PFS 率达85%，OS率达86%。Vose等采用Zevalin联合BEAM 治疗难治复发B 细胞淋巴瘤，3 年OS 率达55%，毒性未见明显增加。

高剂量RIT 靶向放疗可替代全身放疗（TBI）用于SCT预处理。Press 等联合RIT 和CE 方案预处理加ASCT 治疗难治耐药NHL，毒性与常规含TBI 方案相当，但死亡率明显减少，2 年PFS 率为68%，2 年OS 率达83%。Nademanee 采用RIT-CE 预处理ASCT 治疗42 例预后不良或难治耐药B 细胞淋巴瘤，4 年PFS 率为65%，OS 率达81%。

无论常规剂量或是高剂量联合ASCT，RIT 对复发难治DLBCL的治疗均有良好前景，有望成为一线解救选择。但目前尚需进一步研究，明确RIT 远期影响。

热点四 分子靶向药物治疗探索

通过基因芯片分析，现已明确DLBCL 至少有3 种细胞起源，包括生发中心、活化B 细胞以及原发纵隔B 细胞。Bcl2移位和c-Rel 扩增仅存在生发中心来源DLBCL，NF-κB 则是活化B 细胞来源DLBCL 特征，而许多原发纵隔大B 淋巴瘤高表达基因融合如主要组织相容复合物Ⅱ反作用子。很多基因与DLBCL 预后不良有关，如NOR1、PDE4B、PKCβ 等。

NF-κB 通路抑制剂初步显示对复发难治DLBCL有效 硼替佐米可阻断磷酸化IκBα 降解， 抑制NF-κB 活性， 从而增强化疗药作用。Ruan 等报告R-CHOP 联合硼替佐米治疗初治DLBCL， 总有效率达88%，2 年PFS 率为64%；生发中心和非生发中心来源无差别，提示硼替佐米的加入提高了非生发中心来源DLBCL 疗效。Dunleavy 等联合硼替佐米和R-EPOCH 治疗复发难治DLBCL，活化B 细胞来源较生发中心来源DLBCL疗效显著（ 总有效率：83% vs.13%，中位生存期：10.8个月vs. 3.4个月）。

抑制PKCβ 或可用于难治耐药 DLBCL PKCβ 主要在难治耐药DLBCL 过表达，PKCβ 在多个信号传导通路包括NF-κB 下游， 同时还可通过VEGF 通路作用于肿瘤血管生成，因此抑制PKCβ 可能逆转难治耐药DLBCL。Enzastaurin能够选择性抑制PKCβ，Robertson 等采用Enzastaurin 单药治疗55 例难治耐药DLBCL，3 例获CR，1 例SD，进一步临床研究正在进行。

热点五 基于基因表达谱的个体化治疗是研究方向

弥漫大B 细胞淋巴瘤是一个异质性疾病，各亚型之间分子机制不同，发生耐药的机制也各不相同。

Bio-CORAL 研究对396例复发难治DLBCL 患者分析细胞来源对解救治疗的影响发现，生发中心来源DLBCL 使用R-DHAP 的疗效优于非生发中心来源（3 年PFS 率：52% vs.32%）， 而两者使用R-ICE 的疗效差且无差别（3 年PFS 率：31% vs. 27%）。

早期筛选高危患者行强化治疗同样可能降低复发难治风险，初诊基因表达谱（GEP）分析可准确区分生发中心和活化B 细胞来源DLBCL。

Gutierrez-garcia 等通过GEP 分析发现， 生发中心来源DLBCL 患者5 年PFS 率为76%，活化B 细胞来源DLBCL仅31%。对于活化B 细胞来源DLBCL，硼替佐米可通过抑制NF-κB 增加化疗药物敏感性；MSKCC 采用PET 中期评估，阳性患者按高危方案强化治疗，随访44 个月结果显示PFS率为79%。

结语

对于局限性复发难治DLBCL，受累部位放疗± 化疗是首选；无论常规剂量应用或是大剂量作为移植前预处理，RIT 均能有效提高难治耐药病例的疗效。对于R-CHOP 耐药患者不提倡单纯大剂量解救化疗加自体造血干细胞移植作为首选，仅限于明确化疗敏感患者；如果有相合家庭成员供者也可考虑异基因造血干细胞移植。针对不同细胞来源DLBCL 的特异性个体化治疗是今后的发展方向。

常乃柏的文章

• •关注骨髓移植后长期生存相关问题
• •复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤治疗策略探讨