肿瘤个体化诊治的挑战与方向

程书钧教授

机构： 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究 介绍： 程书钧，男，1939年12月2日生于江西省玉山县，中共党员，浙江省临安人，著名肿瘤病因学家，肿瘤研究所（医院）研究员。1962年毕业于北京医学院，1965年北京协和医学院研究生毕业，1978年9月~1981年2月赴法国国家肿瘤研究所进修遗传毒理学，1986年9月~1987年7月为美国俄亥俄医学院访问学者。现任中国医学科学院肿瘤研究所（医院）副所院长，中国环境诱变剂学会副理事长等职。1999年入选中国工程院院士。 　　程书钧研究员从事肿瘤的化疗病因和癌变机理研究毒理遗传学研究30余年，主持国家七五、八五、九五、肿瘤攻关有关致癌物检测及肿瘤早诊课题。建立了有先进水平的致癌物快速检测系统，对我国食管癌和肺癌发生相关的致爱因素作了大量研究并提供了重要资料。在抗致癌物研究中发现绿茶及其主要成分儿茶素可明显抑制癌变及儿茶素对人的尖锐湿疣及炎症增生有明显治疗作用，此项发明已获国际专利，经FDA批准在美国进行临床试验，这是国际上首次FDA批准的研究用天然儿茶素治疗疾病，有重要的社会、经济效益和国际影响。建立了适合我国应用并有先进水平的上皮细胞无血清培养技术，可用于培养多种人的上皮细胞。首次建立四株中国人的永生化支气管上皮细胞系并构建了人肺癌变前病变模型。提出以癌前病变发生与逆转机理作为我国当前肿瘤集注研究的主攻方向，已获国家批准，成为“国家重点基础研究”首批入选项目，并担任“恶性肿瘤发生与发展的基础性研究”首席科学家。多次获卫生部科技成果奖及国家级荣誉奖，对发展我国致癌物检测和遗传毒理学的研究作出了重要贡献。 疾病：

个体化诊治是趋势

近20 年来，肿瘤界包括基础和临床的重大进展之一，即是个体化诊断治疗。

肿瘤异质性是个体化治疗的前提

基因组测序研究发现，相同病理类型的肿瘤之间基因突变重复很少；相同类型肿瘤的不同个体之间的基因突变谱差异很大，这是造成相同病理类型肿瘤具有不同临床表型的生物学基础，也是同类型肿瘤的不同个体对相同治疗反应很不一样的原因。从此，人们开始认识到了肿瘤个体化的原因。

最近一项有关人肾癌及其转移灶的外显子测序研究显示，取同一肿瘤不同部位的组织，发现其基因突变谱差异很大，约63%~69% 基因突变不能在该肿瘤的每一部位都同样测出来，同一肿瘤不同部位的组织还可呈现出预后良好和不好的基因表达特征。肿瘤异质性不仅对肿瘤研究，而且对肿廇治疗都带来了巨大的挑战（N Engl J Med. 2012，366:883）。

最新研究进展

M a m m a P r i n t 测试Bernards 等对295 例年龄<53岁、肿瘤直径<5 cm 的乳腺癌患者肿瘤组织进行表达谱分析，找到70 个基因，按其表达谱将肿瘤分为高危（180例） 和低危（115 例） 两种亚型。据此预测年轻乳腺癌患者的预后情况，准确率胜过所有现有临床和组织学指标。随后欧洲五家医疗中心联合对上述结果进行了大规模验证。他们的研究结果也充分肯定了上述70 个基因对早期乳腺癌患者预后预测的
准确性。鉴于这70 个基因表达谱的可靠性和巨大临床价值，日前美国FDA 已正式批准一项基于该表达谱检测的MammaPrint 测试上市，这是第一个被FDA 批准用于临床的基因表达谱检测。

靶向药物 个体化治疗进展来自靶向药物的成功应用。如Bcr-abl 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗肺癌，HER2 人源化单抗曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌等。

尽管医学上取得了这些进步，目前转移性肿瘤的治疗仍是个难题。2004 年美国《财富》杂志一篇报道称，过去30 多年来，美国肿瘤患者5 年生存率由50% 提高至63%。但从肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的病死率来看，转移性肿瘤治疗的进展微乎其微。尽管早诊断、早治疗使患者生存期得以延长, 但一旦发生转移, 预后就非常差，5 年生存率未得到显著改善。

主要里程碑性肿瘤研究 为何肿瘤一旦转移，治疗就很困难？回顾近百年的肿瘤研究主要里程碑工作（表2），或可从中得到启示，这些研究成果对肿瘤诊治进展起了很大推动作用。2003 年完成人类基因组测序后，2006 年美国约翰霍普金斯大学研究者对乳腺癌、大肠癌组织进行全基因组外显子测序，同时提出一个概念：肿瘤里突变率很高的基因只有少数几个，绝大部分基因的突变率是在1%~2%，甚至更低。2008 年发表第一篇对急性髓性细胞白血病的全基因组DNA 测序的研究论文。



发育与肿瘤研究备受重视

肿瘤的生长像受精卵一样之迅速。早在1858 年，Rudolf Virchow就提出“肿瘤与胚胎发育遵循同样的调控规律”。

笔者的研究小组分析了肺的发育与肺癌、大肠的发育和大肠癌发生之间的联系。结果发现，一些发育相关基因对肺腺癌的预测预后很重要。这些发育相关基因表达水平与乳腺患者预后也显著相关。

发育和肿瘤的研究提示，胚胎发育相关基因可预测多个部位肿瘤的预后；而肿瘤发生、发展不仅取决于部位，还可能取决于其发育的记忆基因。这也是为何一些靶向药物不止会对一种肿瘤起作用，其不止靶向一个部位的原因之一。

由此可见，一个基因参与多种肿瘤的发生，任何一个基因都不是独立执行功能，而是作为细胞网络中的一个环节，与其他基因相互协调来完成一定的生物学过程。肿瘤分子网络的异常程度及复杂性决定了肿瘤的恶性表型和个体差异，也决定了患者的疗效和预后差异。

个体化诊治亟需理念转变

乳腺癌外科上的一个重大进展是一项研究表明，单纯肿瘤切除+局部放疗与整个乳房全切的效果一样，提示乳腺癌手术不是切除范围越大也好，需要重新考虑这一理念。

[方向] 肿瘤个体化冶疗的未来应是复合靶点综合治疗 靶向治疗尚处于初期阶段，单靶点的靶向药物面临着耐药的挑战，应考虑多靶点治疗。

路透社的一篇关于今年ASCO会议的报道写道：“不久以前，医生仅关注肿瘤生长部位；现在不只是肿瘤部位，关键的、重要的信息是发现肿瘤的生物学改变。从分子水平了解肿瘤的优势在于，医生可更好地选择有助于个体患者的药物。”急性淋巴细胞白血病至少有17 个亚型，这很值得医生们深思。

美国FDA 已经提出鼓励多种靶向药物联合治疗，这也代表了未来的方向，所以对于肿瘤这种分子网络疾病，临床医生应给予复合靶点综合治疗高度关注。

[理念] 从治疗患者的肿瘤到治疗带肿瘤的患者 谈一个肿瘤的重要概念，即要从“治疗患者肿瘤”转向考虑治疗“帶肿瘤的患者”。有研究显示，遗传或环境影响肿瘤的治疗（Cell. 2010，142:52）。这可提示从患者是“一个完整的人”考虑肿瘤的治疗非常重要。

带瘤生存是一个重要的研究方向，要重视肿瘤患者宿主因素的研究和评价，加强宿主抑制肿瘤的能力，而不是仅考虑直接杀灭肿瘤的办法，这或代表了未来的一种肿瘤治疗新战略。相信分子网络整体观念将在未来肿瘤治疗中发挥重要的作用！

[思考] 制定国家乳腺癌中长期癌症防控战略规划 乳腺癌治疗尚缺乏一个运转机制的整合，未来需建立国家级乳腺癌临床研究基地和肿瘤资源库，为乳腺癌早诊早治、个体化防治提供新的有效技术措施和方法；建立国家级社区乳腺癌防治示范点，为综合防治提供示范基地；采取以预防为主，防治战略前移的防控战略，控制癌前病变。

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