循环肿瘤生物标志物可用于诊断肝癌

日本广岛大学和综合医学研究中心Atsushi Ono博士及其同事在《细胞分子胃肠病学和肝病学杂志》（Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology）9月刊发表了一篇关于个性化qPCR检测肿瘤相关循环DNA以鉴定进展期肝细胞癌的文章。这篇文章表明，肝癌患者手术切除或肝移植后ctDNA阳性的患者复发率和转移率均明显升高（P <0.0102和0.0386）。研究还发现，与血浆总游离DNA相比，肝动脉化疗栓塞（TACE ） 能增加ctDNA表达水平，使得该标志很容易被检测到。

他们补充说道，“对晚期和复发的肝癌患者经动脉化疗栓塞（TACE）术后检测游离的DNA即体液活检的方式鉴定肿瘤基因谱可能……个体化治疗方案的选择将不再需要引导下经皮穿刺活检。”

ctDNA 检测也让其他癌症的诊断和靶向治疗看到了希望，但研究人员指出肝癌的诊断主要依靠影像学，还没有特异的HCC ctDNA。研究人员从切除的46例肝癌患者中提取DNA并进行了大规模全基因组测序。通过个性化qPCR连续检测术前和术后血浆游离DNA水平以判断是否发生体细胞重组。他们还用化学发光免疫分析法检测两种常规肿瘤标记物，甲胎蛋白和γ-羧基凝血酶原[doi: 10.1016/j.jcmgh.2015.06.009]。

共有25例患者在其原发肿瘤组织及其血浆游离的DNA样本中均检测到体细胞突变，在原发肿瘤组织中检测到体细胞突变的患者能被血浆游离的DNA检测到有83%。Ono博士及其同事说，“7例术前检测ctDNA阳性的患者有6例复发，4例出现肝外转移。”

ctDNA表达水平的增加意味着疾病进展以及对治疗的反应下降，有1例肝癌患者术后甲胎蛋白和γ羧基凝血酶原转阴或下降到阈值以下但ctDNA持续阳性。他们认为，“这表明，在一些患者中，ctDNA可能比传统的肝癌标志物更好、更敏感。”

研究人员指出，肿瘤相关循环DNA检测的是血浆而不是血清，因为血清可能存在更多的正常细胞的游离核酸，使得突变基因的检测变得困难。他们说，“检测ctDNA可以帮助解决肿瘤异质性的问题，因为ctDNA包含整个肿瘤基因组，包括独立的肿瘤变异型，但这需要进一步的验证，特别是因为引物不同其下限值也会不同，这会降低其灵敏度或意味着在某些情况下不能被检测出来。”

这项研究是由日本政府、RIKEN主席基金，公主高松癌症研究基金与武田科学基金资助。研究人员无利益冲突。

随刊评述

肝细胞癌诊断的新方法

随着肿瘤领域个性化医疗的发展，肿瘤相关循环DNA（ctDNA）的分子以及基因组分析在恶性肿瘤的诊断、预后、治疗方法选择以及微小残留病灶监测等方面非常有前景。

芝加哥大学医学中心Larissa Furtado博士

该研究的目标是研究细胞外肿瘤相关DNA可作为肝细胞癌（HCC）的潜在生物标志物，Ono 博士及其同事对原发肿瘤组织进行全基因组测序未发现体细胞重组的46例肝癌患者采用qPCR检测其血浆中的ctDNA。

7例术前血清检测ctDNA阳性的患者在肝切除后2年内就出现了复发和肝外转移，明显高于ctDNA阴性组，虽然这7例患者的累积生存率无明显差异。ctDNA阳性也被作为门静脉的微血管侵犯的独立预测因子，而且ctDNA阳性的肝癌患者肿瘤体积更大，甲胎蛋白和γ-羧基凝血酶原的表达水平更高。

此外，研究人员还证实了肝动脉化疗栓塞（TACE）术后ctDNA水平增高，而且疾病进展加快和对治疗反应下降时血清ctDNA水平增加。

芝加哥大学医学中心Jeremy Segal博士

肝细胞癌的诊断目前是靠影像和/或活检。虽然还没有检测早期肝癌的明确的生物标志物，但这篇文章数据表明，原发性肝癌患者的个性化管理可以采用个性化ctDNA检测。

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