【最新综述】利尿剂和超滤在急性失代偿性心力衰竭中的应用

心力衰竭因其高的发病率、死亡率和花费而逐渐成为全球主要的公共卫生问题[1]。随时间推移，因急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）入院的患者明显增加，而住院相关费用约占心力衰竭治疗总费用的75%[2]。尽管慢性心力衰竭的治疗取得了一定进展，但ADHF 患者的预后仍然很差，院内死亡率约4%[3]，30 天再住院率达23%[4]，重度心力衰竭的6 个月死亡率接近20%[5]，以上事件发生率显著高于急性心肌梗死患者的发生率。因液体潴留和淤血而住院的心力衰竭患者高达90%[1,3]，而且淤血程度越重预后越差[6]。袢利尿剂静脉给药仍然是ADHF 的一线治疗方案，目前在住院的ADHF 患者中处方率约90%。尽管这些药物已在普遍处方使用，但其恰当的剂量和整体安全性范围仍存在不确定性[7,8]。即使应用利尿剂治疗，约40% 入院治疗的心力衰竭患者出院时仍有淤血[9]，增加了再入院率[10] 和死亡率[11]。因此，越来越多的人们开始关注利尿剂在ADHF 中应用的循证医学证据以及其他容量潴留的替代治疗方法。外周静脉- 静脉血液超滤（Ultrafiltration，UF）是一种有前景的ADHF 患者替代治疗方案[12]。本篇综述总结了现有的两种袢利尿剂和UF 治疗ADHF 的数据，为每种治疗方法提出了新的挑战和亟待解决的问题。

袢利尿剂治疗ADHF

药理学 袢利尿剂抑制髓袢升支粗段的Na+/2Cl–/K+ 共同转运体，减少钠离子和氯离子的重吸收，起到利钠和利尿的作用。虽然药物差异在临床中至关重要，但3 种常用的袢利尿剂均通过这一机制发挥作用（表1）[13]。生物利用度较大的布美他尼和托拉塞米可能有更好的利尿作用，在肝、肾和（或）心功能不全患者中，托拉塞米的半衰期延长，可能更有利于增强利尿作用。袢利尿剂的比较局限于一些小规模、短期随访和未使用当代治疗的慢性心力衰竭研究[14]。这些假设生成研究表明，与呋塞米相比，托拉塞米潜在的获益是由于抑制神经激素激活、左室重构和纤维化改变，从而减少再住院、改善症状和降低死亡率[14]。当然，这些研究结果需要现代更有力的临床试验证实。



为了使其迅速起效，对于住院ADHF 患者，袢利尿剂通常静脉给药。有效剂量的呋塞米在静脉注射30 分钟后产生利尿作用，1 小时达到峰值[14]。心力衰竭患者中，量效曲线向下、向右移动，因此，达到相同疗效则需要更大的剂量（图1）[8,13]。S 形量效关系证明获得最低有效剂量和平台剂量之间曲线陡峭部分利尿浓度的重要性。>50% 的ADHF 患者伴肾功能不全[15]，有机阴离子与肾小管转运体受体竞争性结合，导致需求剂量增加[16]。



尽管袢利尿剂通常间歇性静脉注射，但连续输注可能会有更多获益。因为连续输注可以恒定的将利尿剂输送到肾小管，可能减少利尿后“反跳”性钠潴
留，维持更持久的利尿作用。尽管一项荟萃分析显示连续输注与间歇静脉注射相比，可以增加尿液排出、缩短住院时间、减少肾损害和降低死亡率[17]，但是最近发表的利尿剂优化治疗评价（Diuretic Optimization Strategies Evaluation，DOSE）试验对这些结果提出了质疑[18]，接下来我们将进行讨论。

有效性 应用利尿剂可以改善ADHF 患者的呼吸困难和降低左室充盈压（图2）[7,19]。袢利尿剂可以诱导前列腺素的合成，使血管平滑肌松弛，引起
肾血管和肺血管舒张[20,21]。几十年来临床经验表明袢利尿剂治疗ADHF 淤血通常有效，但最近的研究显示，使用袢利尿剂未能充分减轻淤血的情况比我们预想的更常见[22,23]。迄今为止最大的ADHF 试验，奈西立肽在失代偿性心力衰竭患者中临床疗效的研究（Acute Studies of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Subjects with Decompensated Heart Failure，ASCEND-HF）（N=7141）显示标准的ADHF 治疗使66% 的患者24 小时内呼吸困难得到改善[24]。利尿剂不能充分缓解症状，这与住院时间延长和死亡增加相关，强调有效减轻淤血对改善ADHF 患者预后的重要性[22,23]。



安全性 观察性研究显示大剂量袢利尿剂与不良临床预后之间的关系[7,25-27]。事实上，使用大剂量袢利尿剂的患者病情更严重或更多合并症，对这些观
察结果造成了混淆，因此无法确定利尿剂剂量和预后之间的关系。应用袢利尿剂预后差的潜在机制包括肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（the renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）和交感神经系统[28-30] 的激活、电解质紊乱和肾功能恶化[31,32]（图2）。最近一项β 受体阻滞剂生存评价试验（Beta-blocker Evaluationof Survival Trial，BEST）分析显示，与大剂量袢利尿剂相关的死亡率增加主要限于血尿素氮升高的患者，提示神经激素激活在袢利尿剂增加死亡率中发挥作用[33]。一项以心力衰竭猪为模型的动物研究显示，应用呋塞米治疗可加速左室收缩功能不全的进展[34]。

目前令人关注的是ADHF 患者住院期间使用大剂量利尿剂与肾功能恶化（worsening renal function，WRF）之间的关系，WRF 通常以肌酐和（或）估算肾小球滤过率变化为特征，是不良预后的预测因子[7,15]。然而，最近更多的研究数据显示，急性心力衰竭治疗中的一过性WRF 可能不影响出院后结果[35,36]。鉴于持续性淤血本身就是WRF[37] 和不良结果[38] 的预测因子，或许一过性WRF 是进一步减轻淤血的一个理由。了解利尿剂减轻淤血的获益与潜在不良事件的最佳平衡点，是DOSE 试验的理论基础。



DOSE 试验 当前临床实践指南中指导利尿剂使用的证据有限，仅有基于专家意见证据水平上的Ⅰ类推荐[39-41]。最近发表的DOSE 试验是最大的前瞻性、双盲、随机ADHF 试验，以评估初始利尿剂的治疗策略[18]。应用2×2 析因设计，DOSE 试验将308 例ADHF 患者随机分为静脉用呋塞米每天2 次弹丸式静脉注射组或小剂量连续输注组（静脉用剂量与患者口服剂量相等）或大剂量连续输注组（静脉用剂量是口服剂量的2.5 倍）。整体症状评估（图3A）的主要复合终点或应用利尿剂72 小时后血清肌酐的变化，3 组间均无显著差异。然而，随机到大剂量组的患者在一些次要观察指标上有更好的结果，如呼吸困难的缓解，体重减轻和液体丢失。但这些潜在的获益被肾功能的显著改变抵消（图3B）。虽然小剂量组和大剂量组的肌酐水平由基线到72 小时无显著差异，但大剂量组发生一过性WRF（血清肌酐增加>0.3 mg/dl）的比例明显升高。尽管大剂量组有上述肾功能的改变，但较少发生严重不良事件，而且没有证据显示60 天的预后更差。从整体来看，这些数据表明大剂量利尿剂在缓解淤血方面比小剂量更为有效，虽然出现一过性的WRF，但并无长期后果。

利尿剂治疗的挑战

利尿剂抵抗 在ADHF 患者中，尽管利尿剂剂量递增，但其无法充分控制水钠潴留。利尿剂抵抗这个概念包含了存在高发病率和高死亡率危险的ADHF 亚
组人群[42]。以下几种机制有助于解释袢利尿剂疗效的进行性降低[43]。首先，袢利尿剂是“阈药物”，足够的剂量才能达到治疗效果。HF 患者中剂效曲线的变化表明剂量不足是缺乏利尿反应的常见原因。区分利尿剂抵抗与剂量不足是大家公认的难题，也是目前研究的一个领域[44]。剂量增加超过了患者预先认知的上限剂量或接近每日推荐剂量的最大剂量，而没有改善利尿，表明利尿剂抵抗。第二，涉及到“制动现象”，长期应用袢利尿剂导致利钠反应减弱。这种现象由于相对或绝对的细胞外液量减少，通过RAAS 和交感神经神经介导的机制减少溶质向近端肾小管的运输[45]，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收[46]。第三，当肾小管液中利尿剂药物浓度低于治疗水平，就会有利尿后钠潴留或“反跳”期[8]。因此不常用的剂量可能导致钠潴留超过尿钠排泄，尤其是当患者不限制饮食中钠的摄入时。因此，当以分开剂量或连续输注来限制这种“反跳”效果时，袢利尿剂通常会更有效。

克服利尿剂抵抗的策略 对于增加静脉利尿剂剂量而无效的容量超负荷患者来说，可选择以下几种治疗方案来增强利尿疗效。噻嗪类利尿剂可有效辅助袢利尿剂[43]。噻嗪类利尿剂通常在应用袢利尿剂1 小时前口服给药。这种方案可有效克服利尿剂抵抗，但需要严密监测体液状态和血清电解质。联合应用噻嗪类利尿剂和袢利尿剂可引起严重血容量不足或电解质紊乱，包括低钾血症和低镁血症，从而增加心律失常的风险。

使用能产生利钠效果剂量的醛固酮拮抗剂是克服利尿剂抵抗的另一种方法[47]。虽然这些药物属于利尿剂，但其标准剂量对慢性心力衰竭患者的利尿作用有限[48]。更大剂量的螺内酯（安体舒通）已用于肝硬化患者，一些小样本研究提示较大剂量的螺内酯可辅助袢利尿剂实现利钠作用[47]。由于袢利尿剂可引起RAAS 激活加剧和继发性醛固酮增多症，醛固酮潴钠作用阻滞的改善可增强利钠（图2）。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。

几项HF 试验证明将高渗盐水（hypertonic saline solution，HSS）与袢利尿剂混合应用的积极结果[49-51]。其中最大的一项研究入选1771 例利尿剂抵抗的ADHF患者，随机分为两组：HSS（150 ml）加每天两次大剂量静脉用呋塞米（250 mg）和中度限钠（120 mmol）组，无HSS 的相同利尿剂剂量和低钠饮食（80 mmol）组[50]。那些接受HSS 患者的尿量显著增加，住院时间缩短（3.5 vs. 5.5 天，P <0.0001），肌酐清除率更好。平均随访57 个月，HSS 和中度限钠组降低了再次住院率（18.5% vs. 34.2%，P <0.0001）和死亡率（12.9%vs. 23.8%，P <0.0001）。低容量HSS 有益的假设机制
包括改善神经激素抑制和肾脏血流，从而恢复有效动脉容量，降低后负荷，改善心肌收缩力和增强利尿剂的反应性[50]。一些小规模研究数据支持上述机制，代偿性HF 患者的不限盐饮食会减弱产生不良后果的神经内分泌激活和血液动力学反应[52]。鉴于ADHF 患者机体总钠量过多，使用这种抑制机体不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证[53]。此外，如何比较HSS 输注和其他改善血管内容量的替代方法（如输注白蛋白等）仍需要进一步研究[54]。

早期研究表明，小剂量多巴胺增加稳定性HF 患者的肾小球滤过率和肾血流量[55,56]，但目前缺乏随机对照研究。多巴胺在急性失代偿性心力衰竭的应
用（Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure，DAD-HF）研究入选60 例患者，随机分为大剂量呋塞米组（20 mg/h 连续输注）和小剂量呋塞米加小剂量多巴胺组（分别给予5 mg/h 和5 μg/kg/min 连续输注），持续8 小时[57]。 结果显示大剂量利尿剂组的WRF 更常见（30% vs. 9%，P =0.04），但其住院时间和60 天死亡/ 再次住院率相似。总之，小剂量袢利尿剂联合小剂量多巴胺，在增加尿量、缓解呼吸困难和改善肾功能方面，与大剂量呋塞米输注一样有效。然而，根据DOSE 试验结果，无多巴胺组较高的WRF 发病率可能是因使用了大剂量的利尿剂，而非小剂量组多巴胺的获益。正在进行的急性心力衰竭的肾脏优化治疗评估（Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure，ROSE-AHF，NCT01132846）研究，将揭示对ADHF 和肾功能不全患者，小剂量奈西立肽、小剂量多巴胺和安慰剂分别与袢利尿剂联合用药的相对有效性和安全性。

UF 治疗HF

UF 是通过体外方法去除血浆中的水分，主要是使全血通过半透膜，利用跨膜压力梯度起到除水的目的。不同形式的UF 在难治性水肿中已经应用了几十年[58]。近来外周静脉- 静脉UF 的产生成为替代袢利尿剂治疗ADHF 的有效方法。目前UF 设备可以通过外周静脉通路在床旁除水，而无需专业工作人员[59]。

UF 的病理生理学

UF 以相对快速和可控的方式减少容量超负荷，其容量移除率高达500 ml/h。UF 与袢利尿剂相比的一个潜在优势为超滤液为等渗液，而袢利尿剂产生的
尿液为低渗液，因此在等量的体液去除量中，UF 去除更多的钠（和较少的钾）[60]。如果体液除水不能超过约15 ml/min 的组织液移动速率，UF 会保持血管内容量，中断袢利尿剂可能发生的神经内分泌激活和肾功能损害的恶性循环[61]。研究数据显示，与利尿剂治疗患者相比，90 天后UF 患者的血浆肾素、去甲肾上腺素和醛固酮水平较低，这些数据恰好支持这一假设[62]。由于探讨神经激素激活的大多数研究均常规使用β 受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂，因此UF 在ADHF 的潜在神经激素获益并不明确。尽管如此，一些小型研究显示，UF 可改善肺水肿及外周水肿、肺功能和血液动力学，且对肾功能无不良影响[61-64]。UF 带来的有利的血液动力学改变，可改善肾功能，恢复利尿剂的治疗反应[63,65]，避免电解质紊乱同样可改善预后[12,66]。



UF 治疗的实际问题

静脉- 静脉血液UF 需要中央或外周血管通路，以及可提供10~40 ml/min 血流量的2 根导管或2 个管腔。UF 操作使用一个可移动的UF 控制台和一次性的体外循环通路（图4）[67]。需要连续输注肝素达到充分抗凝。设定液体移除水速率的范围10~500 ml/h ；临床研究中通常液体移除速率约250 ml/h[12,68]。液体移除率随时间推移而不断的重新评估，通过应用一系列临床参数和血细胞比容测量值来保证足够的血浆再充盈[63]。必须注意的是，血管内血容量的移除率不能超过毛细血管再充盈率，因为这可能导致RAAS 进一步激活、低血压和肾损伤[61,69]。虽然时间越长越好，但治疗通常持续24 小时。无论是住院患者或门诊患者，反复UF的获益并不明确。对于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心源性休克和那些需要变力性药物维持的患者，一般不适用于UF 治疗。

UF 在HF 患者中的预后 UF 的早期研究均为小样本、高选择患者人群和短期随访[61,62,64]。UF 对于症状、肾功能和出院后预后的影响，通过最近的缓解失代偿性充血性心力衰竭患者的急性液体超负荷（Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure，RAPID-CHF） 和急性失代偿性心力衰竭住院患者超滤和静脉用利尿剂的比较（Ultrafiltration vs. Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized with Acute Decompensated Heart Failure，UNLOAD）试验评估。

RAPID-CHF 试验是一项概念性验证试验，40 例ADHF 患者随机分至单纯8 小时UF 治疗组或常规治疗组[68]。24 小时体重减轻的主要终点在两组间无显著差异。然而，24 小时除水量UF 组显著增多。与常规治疗组相比，UF 治疗组48 小时的呼吸困难和心力衰竭症状亦显著改善。

UNLOAD 试验是当前UF 治疗ADHF 患者规模最大的试验[12]。这项非盲性随机试验将200 例ADHF患者于入院24 小时内分为UF 治疗组或袢利尿剂治疗
组。UNLOAD 试验以UF 作为主要治疗（例如，试验方案中没有将初始利尿剂治疗失败作为入选条件）。UNLOAD 试验的主要复合终点是48 小时时的体重减轻和呼吸困难缓解。UF 组体重减轻更明显（5.0±3.1 kgvs. 3.1±3.5 kg ；P =0.001），但患者报告的呼吸困难结果无差异。值得注意的是，UNLOAD 试验表明，与利尿剂相比，UF 治疗减少HF 患者的再住院率（风险比：0.56 ；P =0.04）（图5）。UF 治疗相对于利尿剂显著减少低钾血症发生，而其他安全性参数（包括血清肌酐变化）在两个研究组之间相似。虽然UF 减少HF 再住院率的潜在作用非常引人关注，但必须认识到，这是一个次要终点且建立在相对较小的事件数上（86 例UF 治疗患者中的16 例患者 vs. 87 例常规治疗患者中的28 例患者，P =0.04）。此外，这个小样本、非盲法、短期随访研究结果可能受到偏倚的混淆，因为HF 再次住院是研究者报告的，而且再次住院的标准亦未作介绍。

UF 作为ADHF 患者最初治疗的经济影响并不确定。虽然UF 前期成本可能会比利尿剂高，但如果住院天数减少和（或）再住院率下降，那么总费用可能会较低[12,66]。一项成本决策模型分析发现，尽管UF 减少再住院率，但是其不太可能从社会层面节约花费[70]。然而，这些计算是基于最近开发的UF 设备和专用耗材。另一篇关于HF 患者应用UF 经济影响的综述，强调一次性耗材和工作人员培训的费用高[71]。生产成本较低的UF 材料和精简的培训可能会改变成本效益分析结果。UF 治疗经济方面的进一步分析，是将UF 更广泛地应用于临床前的一个重要步骤。



目前指南推荐，UF 治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者（ Ⅱ a 类， 证据级别：B）[39,40]。虽然UNLOAD 试验中UF 治疗减少再次住院率，但是需要更大规模、更有力的研究证实后，才能考虑UF 治疗作为一线治疗。美国国立卫生研究院资助的超滤技术治疗急性失代偿性心力衰竭和心肾综合征患者的有效性研究（Effectiveness of Ultrafiltrationin Treating People With Acute Decompensated Heart Failure and Cardiorenal Syndrome。CARRESS，NCT00608491），重在研究UF 治疗心肾综合征患者，将ADHF、WRF和持续超负荷的患者随机分为UF 组和阶梯药物治疗组，主要终点为96 小时后血清肌酐的变化，次要终点是体重变化。

结论

淤血和容量潴留是HF 的标志，袢利尿剂在治疗中发挥着核心作用。虽然应用利尿剂的最佳方法还存在许多问题，但是其缓解淤血的有效性和长期临床经验表明，它仍是ADHF 患者治疗的重要组成部分。DOSE 试验表明，之前对大剂量利尿剂的安全性可能过于担忧，尤其是如果大剂量利尿剂可更有效地减轻淤血。外周静脉- 静脉血液UF 是ADHF 容量治疗最有前途的一个新方法。UF 可更有效除水和钠，且无利尿剂常见的电解质紊乱和神经激素激活不良反应，从而提高生活质量、降低再住院率。寻求成功减轻淤血而最小程度地改变肾功能和激活神经激素的最佳方法，仍然是目前广泛研究的领域，这将为治疗ADHF提供更多的见解和最佳治疗方法。