【专家视角】烟酸和他汀类药物联合治疗对逆转动脉粥样硬化及预防心血管疾病事件的作用

        3- 羟基-3- 甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂（他汀类药物）是血脂异常的标准治疗。虽然他汀类药物可使CVD 风险降低25%~40%，但接受该治疗的患者仍存在相当大的剩留风险。进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein cholesterol，LDL-C） 或尝试升高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）是两种不同机制的辅助治疗选择。在ATP- Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ） 指南中， 降低甘油三酯（Triglyceride，TG）（以及进一步降低载脂蛋白B）也很重要，而且非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）也是一个二级终点目标。

        目前尚无仅增加HDL-C 的药物。纤维酸衍生物（过氧化物酶体增殖物激活受体X 兴奋剂）可通过上调60多种基因降低TG 水平。胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP） 抑制剂可显著增加HDL-C， 但某些CETP 抑制剂还可降低LDL-C（ 约25%~40%）和TG 水平。烟酸的作用机制仍不明确[1,2]，烟酸可增加HDL-C 水平（约20%），还可降低LDL-C、TG 和脂蛋白（a）水平。

        既往一些研究显示， 烟酸治疗使临床事件的相对风险显著降低， 并能稳定或轻度消退动脉粥样硬化[3-5]。然而，HDL 动脉粥样硬化治疗研究（ HDL Atherosclerosis Treatment Study，HATS）[3]（ 烟酸- 辛伐他汀vs. 安慰剂± 抗氧化剂）和 家族性动脉粥样硬化治疗研究（Familial Atherosclerosis Treatment Study，FATS） [4]（ 洛伐他汀- 考来替泊vs. 烟酸- 考来替泊vs. 传统治疗）试验未设立他汀单药治疗组。HATS 和FATS 研究中设立的临床终点数量较少，但HATS 研究显示在未用抗氧化剂的情况下，辛伐他汀- 烟酸与安慰剂相比也降低CVD 主要终点事件的发生。HATS 研究还显示烟酸- 辛伐他汀与安慰剂相比可延缓冠状动脉狭窄进展（表1）。





        冠心病药物治疗项目（Coronary Drug Project，CDP）是一个前他汀时代的二级预防研究，共纳入1119例受试者，随机接受氯贝丁酯或烟酸治疗。终止冠心病药物治疗方案9 年后，与安慰剂相比，烟酸治疗仍使全因死亡率降低11%（P =0.0004）[5]。最近的一项荟萃分析也支持单独使用烟酸或联合其他降脂药在降低CVD 事件和动脉粥样硬化方面的益处（尽管其中大多数研究在他汀药物治疗前已完成）[6]。因此，在使用他汀类药物治疗的基础上，加用可提高HDL-C 水平的辅助药物是否能进一步降低风险仍不明确。

        一些小规模随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），如ARBITER（Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol， 降胆固醇治疗的动脉生物学研究）[7,8]、HALTS[9]、Oxford Niaspan[10]、国家老龄化问题研究所（National Institute on Aging，NIA）斑块研究[11] 等，观察了在他汀类药物治疗基础上加用烟酸对冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD） 或CHD 等危症患者颈动脉粥样硬化替代终点的影响（表1）。但是这些试验相对来说治疗期较短，病例数也较少，因此还需要具备临床硬终点的RCT 来确定烟酸/ 他汀类药物联合应用是否优于他汀类药物单药治疗。AIMHIGH（At h e r o t h r omb o s i s I nt e r vent ion i n Me t abol ic Syndrome With Low HDL/ High Triglycerides: Impact onGlobal Health Outcomes， 低HDL / 高甘油三酯代谢综合征患者的动脉粥样硬化血栓形成干预治疗对整体健康的影响）试验[12] 的结果令人失望，而更大规模的HPS2-THRIVE（Treatment of HDL to Reduce t he I ncidenc e of Va s cula r Events，HDL 靶向治疗降低心血管事件发生率）试验仍在进行中。本文就烟酸- 他汀类药物联合治疗的影像学替代终点试验进行综述，并结合AIM-HIGH 试验结果进行分析。

         应用替代终点的烟酸相关RCTs综述

        ARBITER-2 和-3 试验 ARBITER-2 试验在他汀治疗基础上，加用1000 mg 烟酸缓释剂（extended-releaseniacin，ERN）或安慰剂，采用B 型超声测量颈动脉内膜平均厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）变化[7]。在无胰岛素抵抗的患者中，烟酸治疗较安慰剂治疗延缓cIMT 进展。ARBITER-3 试验的治疗期延长为24 个月，结果显示烟酸/ 他汀类药物联合治疗使cIMT 降低[8]。ARBITER-2 试验的临床终点较少，且各组间无显著性差异。

        HALTS 试验 HALTS试验[9]比较了两种辅助降脂药物的疗效，即在他汀类药物基础上加用依折麦布和ERN。治疗14个月后，加用烟酸组平均cIMT显著降低，而依折麦布组则无变化。尽管该研究无临床硬终点，烟酸组CVD事件发生率显著低于依折麦布组[2（1%）vs. 9（5%），P =0.029）] [9]。一项探索性分析显示，增加烟酸剂量可使cIMT进一步降低，而增加依折麦布的累积剂量cIMT反而出现进展[13]。

        HALTS 试验的启示令人兴奋，但也引起一些担忧。首先，约10% 的受试者因药物副作用而不能继续服药，烟酸和依折麦布组存在受试者脱落差异（分别为27 例和9 例）。那些相对不愿接受烟酸副作用的受试者，可能对其他二级预防措施的依从性也比较差。去掉这些顺应性较差的个体，就可能使结果产生偏倚，然而，作者报告的“完成者”和“脱落者”基线特征和2 个月内的血脂变化均相似。

        遗憾的是，HALTS 试验结果不支持如下结论：升高HDL-C 的治疗优于降低LDL-C 的治疗。例如，尽管CETP 抑制剂托塞曲匹可大幅增加HDL-C 水
平， 但是 ILLUMINATE（Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in AtheroscleroticEvents，管理血脂水平的调查研究以了解对动脉粥样硬化事件的影响）试验却显示这一作用并没有带来任何益处（反而增加了危害），尽管这一结果可能与醛固酮升高导致血压升高，抵消调脂的益处有关[14]。

        Oxford Niaspan 研究 Oxford Niaspan 研究[10] 是一项小规模（N=71）随机对照试验，比较在他汀类药物治疗基础上分别加用改良的烟酸缓释剂（靶剂量2000 mg/d）和安慰剂的疗效，主要终点为治疗1 年时根据磁共振成象（Magnetic resonance imaging，MRI）判断的平均颈动脉壁斑块面积变化。与HALTS 试验相似，该研究中受试者也因副作用而出现不同程度的脱落。烟酸组和安慰剂组分别有22 例和29 例受试者完成了这项研究（至结束时分别为63% 和81%）。治疗12 个月后，烟酸治疗组颈动脉壁斑块面积减小，而安慰剂组颈动脉壁斑块面积增加。因此，烟酸可使颈动脉斑块消退的结论与HALTS 试验结果一致。

        NIA 斑块研究 另一方面，NIA 斑块研究[11] 结果显示，在接受充分治疗的高血管风险但平均HDL-C 水平较高的老年受试者中，他汀治疗加用烟酸未能增加获益。积极的标准药物治疗（包括他汀治疗）可使颈动脉斑块消退，但是加用烟酸和安慰剂的消退水平相似。该研究需要到论文发表时才可最终定论。

        协调替代研究间的分歧

        虽然HALTS 试验[9] 和Oxford Niaspan 研究[10] 显示烟酸较依折麦布或安慰剂对颈动脉疾病（cIMT 或颈动脉壁斑块面积）有更好的消退作用，但是NIA 斑块研究[11] 的初步数据显示，在年龄较大、充分治疗的患者中，加用烟酸治疗较他汀单药治疗未显示患者获益增加。研究结果之间的差异可能源于：①成像位置不同；②主要终点的差异；③基线HDL-C 值存在差异；④治疗后达到LDL-C 推荐水平的差异。

        用替代终点预测动脉粥样硬化性CVD事件

        影像学检查显示的烟酸治疗效果能否转化为实际临床获益仍不清楚。亚临床动脉粥样硬化指标是否是预测未来CVD 风险的最好指标也存在争议。

        由经验丰富的技术人员和研究者进行的B 型超声成像是评估cIMT 的敏感及可重复的方法。观察性研究发现cIMT 是未来CHD 和卒中的预测因素[15]。然而，各种血管床的动脉粥样硬化替代指标（冠状动脉钙化、cIMT、踝臂指数）相互之间关联程度并不高，冠状动脉钙化对CHD 事件的预测作用强于cIMT[16]。cIMT 仅与冠状动脉粥样硬化有一定的关联性，并不能完全反映CHD 事件。

        使用替代指标的其他局限性包括对他汀类药物潜在的不同反应。例如，他汀治疗并不能延缓另一种替代指标——冠状动脉钙化的进展。泡沫细胞在颈动脉聚集是cIMT 增加的主要病理特征，也可能是斑块能够消退的主要成分；直接比较他汀治疗背景下cIMT 和MRI 测量的斑块消退可能行不通。

        此外，延缓cIMT 进展或药物治疗使斑块消退是否一定伴随冠状动脉粥样硬化及相关事件的减少仍不清楚。激素治疗和噻唑烷二酮类药物可延缓cIMT 进展[17,18]，但可能与CVD 不良事件相关[19]。尽管cIMT已被认为是他汀试验的可接受替代终点[20]，但一项纳入来自41 项试验18 307 例受试者的荟萃分析结果显示，心脑血管治疗药物使斑块消退或cIMT 进展延缓的效果，并不一定表现为心血管事件发生率的降低[21]。

        积极的他汀治疗基础上加用烟酸的附加效应的最终结论只能来源于具备临床硬终点的RCT。因此对于替代指标预测未来CVD 事件的可靠性应保持理智的怀疑态度。

        有临床终点的烟酸相关RCTs回顾

        AIM-HIGH 试验 AIM-HIGH 试验[12] 是一项双盲RCT，入组患者均有CVD 病史和致动脉粥样硬化的血脂异常（筛选时血脂入选标准根据性别和他汀剂量不同有所差异）。所有受试者均接受辛伐他汀治疗（ 依折麦布），剂量需维持LDL-C 水平在40 ～ 80 mg/dl 之间。试验有一个开放标签的烟酸导入期，以确定患者能否耐受至少1500 mg/d 的烟酸治疗，结果有约20% 的受试者因不能耐受烟酸而退出研究。对烟酸耐受的受试者（N=3414）随机给予ERN（1500~2000 mg/d）或安慰剂（其中含有50 mg 的烟酸速释剂，用于保证双盲）。

        入选患者平均年龄为64±9 岁，85%为男性，92%为白人。代谢性危险因素和血管疾病非常普遍（糖尿病34%、高血压71%、代谢综合征81%、冠状动脉疾病92%）。在入选前，94% 的入选者使用过他汀治疗。随机化前，接受过他汀治疗的受试者的平均LDL-C 为71 mg/dl，HDL-C 为34 mg/dl，甘油三酯水平为161 mg/dl。

        AIM-HIGH 试验的结束时间早于预期，因为在平均随访3 年后进行的中期分析证明其假设毫无意义。接受烟酸/ 辛伐他汀和安慰剂/ 辛伐他汀治疗的受试者平均LDL-C 分别为65±22 mg/dl 和68±19 mg/dl，HDL-C 分别为44±11 mg/dl 和39±8 mg/dl。烟酸组和安慰剂组中分别有25% 和20% 的受试者停用研究药物（P<0.001）。

        研究针对意向治疗人群进行分析。在36 个月的随访期内，安慰剂/ 辛伐他汀组有274 例受试者发生主要终点事件（16%），烟酸/ 辛伐他汀组为282 例（16%）（风险比：1.02 ；95% 可信区间：0.87~1.21；P =0.79）。各亚组分析均未发现显著影响结果的因素，包括既往患心肌梗死或纳入时服用过他汀类药物的受试者。主要论文中未阐述不同基线脂质状态（如LDL-C ≥ 70 mg/dl vs.LDL-C ＜ 70 mg/dl）的亚组分析结果。

        AIM-HIGH 试验的结果令人失望。可能其中大部分接受他汀治疗的患者已经达到血脂控制目标，其冠状动脉斑块的脂质核心或许已经被清除。AIM-HIGH 试验结果并不能直接外推到其他患者人群（如LDL-C>100 mg/dl的患者，烟酸仍有可能发挥一定作用）。AIM-HIGH 试验仅包含3414 例受试者，在当前药物治疗背景下，是相对较小规模的临床试验。设计的检验效能发现主要结果下降25%，预期800 个事件可能是乐观的。因仅有556例事件，这项研究可能不足以发现组间差异。

        AIM-HIGH 试验本身不适合直接比较烟酸和安慰剂的作用差异，因为研究设计允许使用他汀滴定给药和添加依折麦布来维持LDL-C 在40 ～ 80 mg/dl 范围内。由于烟酸有降低LDL-C 的作用，这意味着在安慰剂组使用了更大剂量的辛伐他汀（安慰剂组中25% 的受试者服用辛伐他汀80 mg vs. 烟酸组中为18%，P =0.02），同样安慰剂组中更多服用依折麦布（22% vs. 10%，P <0.001），这也可能使结果混淆。

        最后，AIM-HIGH 试验也不能否定升高HDL 的假设。烟酸组和安慰剂组的中位HDL-C 水平只有小幅差异（4 mg/dl）；因此，AIM-HIGH 试验结果不能外推到其他升高HDL-C 的治疗方法中（如CETP 抑制剂）。

        目前正在进行AIM-HIGH 的一项亚组研究，旨在通过颈动脉MRI 评估平均斑块脂质组成变化的主要结果，这也许能阐明通过影像学得到的替代终点与临床事件之间的明显不一致性。

        HPS2-THRIVE 试验 除AIM-HIGH 试验外，无法对烟酸作用定论的另一个原因在于仍有一项更大规模的烟酸RCT 正在进行中。HPS2-THRIVE（Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，治疗HDL 以减少血管事件发生率）（在辛伐他汀± 依折麦布治疗基础上，加用烟酸/ 拉罗匹仑vs. 安慰剂，N>25 000）试验预计在2013 年完成。

        最近完成或正在进行的其他非烟酸RCTs 贝特类药物和ω-3 脂肪酸均有小幅度升高HDL-C 的特性，已被作为他汀类药物的辅助用药进行研究。尽管ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，控制糖尿病患者心血管风险行动）试验总体结果显示，非诺贝特/ 辛伐他汀联用与辛伐他汀单用相比未能增加糖尿病患者获益，但亚组分析显示非诺贝特/ 辛伐他汀联用有益于血脂明显异常的患者（TG ≥ 204 mg/dl 和HDL ≤ 34 mg/dl）[
22]。JELIS 研究（Japan EPA Lipid Intervention Study，日本EPA 血脂干预研究）显示在他汀治疗基础上添加二十碳五烯酸可以增加获益，使CHD患者的CVD 事件下降19%[23]。与此相反，OMEGA（Effect of Omega 3-Fatty Acids on the Reduction of Sudden Cardiac Death After Myocardial Infarction，ω-3脂肪酸减少心肌梗死后心脏性猝死）研究结合现代指南指导的心肌梗死后治疗方法，未能证明ω-3 脂肪酸治疗一年后有任何额外CVD 获益[24]。

        两种CETP 抑制剂类药物目前正处于Ⅲ期RCT 阶段[2]。Dal-OUTCOMES 研究（N=15 600）中急性冠状动脉综合征患者随机接受达塞曲匹或安慰剂治疗，预计于2013 年完成。REVEAL（Randomized EValuation ofthe Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification，通过调脂随机评价安塞曲匹的作用）HPS3-TIMI55 试验（N=30 000）入选的患者确诊存在CHD、血管疾病或糖尿病，在阿托伐他汀治疗基础上随机加用安塞曲匹或安慰剂，研究预计于2017 年完成。

        IMPROVE-IT（IMProved Reduction of Outcomes ：Vytorin Efficacy International Trial vs. Simvastatin，维多灵疗效的跨国试验改善结果与辛伐他汀对照试验（约18 000 例）[25]，正在评估急性冠状动脉综合征患者联合使用依折麦布/ 辛伐他汀是否能较单用辛伐他汀进一步降低LDL-C 和适度升高HDL-C。

        推想

        ILLUMINATE 和AIM-HIGH 试验后的HDL 靶向治疗 ILLUMINATE[14] 和AIM-HIGH[12] 试验表明，通过药物治疗升高HDL-C 水平既不恰当，也不足以预测心血管获益。考虑到与代谢综合征和胰岛素抵抗的相关性，低HDL-C 水平可能仅是一个风险标志，而不是致病因素。因此，通过药物治疗升高HDL-C 水平的策略或许并不能转化为额外的临床获益。

        其他正在研究中的升高HDL-C 口服药物[2] 包括CETP 抑制剂、烟酸受体（GPR109A） 激动剂、肝脏X 受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和载脂蛋白A-Ⅰ模拟肽。静脉用药物包括载脂蛋白A-I（MiLano 型或野生型）磷脂复合物、载脂蛋白A-Ⅰ模拟肽或去脂自体HDL。

        提高HDL-C 的功能将会成为新疗法的重点[2]，特别是通过HDL-C 的促进胆固醇逆向转运作用，但也可能通过HDL-C 增加抗血栓、抗氧化、抗炎作用。这些研究需要改良的标准化方法来评价HDL-C 功能。

        LDL 达标：他汀单药治疗vs. 联合治疗 LDL-C 仍是调脂治疗的主要目标，non-HDL-C 是次级目标。以更强效的他汀更积极地降低LDL-C 是否比使用一个次级调脂药物联合一个非强效他汀或更低剂量他汀获益更多尚不清楚。对于大多数高风险患者， 须使LDL-C 下降>50% 以达到LDL-C<70 mg/dl 和non-HDL-C<100 mg/dl。采用替代终点的RCT 和AIMHIGH试验中所有确定存在血管疾病或CVD 高危受试者可选择LDL-C <70 mg/dl 为目标值，但这些试验在入选时平均LDL-C>70 mg/dl。AIM-HIGH 试验中的基线平均LDL-C 水平低于HALTS 研究和Oxford 研究的水平，这也可部分解释加用烟酸治疗缺少获益。

        SANDS（Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study，原发糖尿病患者动脉粥样硬化防治研究）研究比较降低LDL-C 的积极治疗策略（目标为LDL-C<70 mg/dl）与标准治疗方法（LDL-C<100 mg/dl）[26] 的效果。随访3 年后，在积极治疗组（约三分之一给予他汀类药物/ 依折麦布联合治疗），他汀单药治疗或他汀加依折麦布组其LDL-C 水平降低程度相似，这些患者的cIMT 降低情况也相似。标准治疗组显示cIMT 增加。

        由于成人代谢风险增加，强化生活方式改变仍然是重要的治疗目标；减轻体重对TG 水平和炎性指标有很大影响。就二级预防来说，有证据支持一开始就增加他汀药物剂量以达到LDL-C 目标值。如果患者强效他汀单药治疗不能达到血脂目标值（例如，LDL-C 和non-HDL-C），可选择贝特类、烟酸、胆汁酸螯合剂、植物固醇或依折麦布辅助治疗。遗憾的是，当最大耐受剂量的他汀治疗也不能使LDL-C 和non-HDL-C 达标时，迄今为止发表的研究并未明确应选择哪种治疗方法。

        总结

        尽管在他汀治疗达标的患者中低HDL-C 仍是存在剩留风险的一个标志[27]，但AIM-HIGH 试验结果发表后，对于那些LDL-C 控制良好（LDL-C<70 mg/dl）而低HDL-C 的患者，医师可能会减少烟酸治疗。这并不一定意味着烟酸缺乏调脂作用。即将完成的HPS2-THRIVE 研究结论就有所不同，在最大他汀耐受剂量治疗下LDL-C 仍未达到70 mg/dl 以下或在他汀不耐受的高危患者中，烟酸治疗仍占有一席之地。到目前为止，对于需进一步降低LDL-C 的患者，还没有明确指示应终止烟酸治疗。

        临床医师应期待更大规模的临床试验（如HPS2-THRIVE、Dal-OUTCOMES、 REVEAL 和 IMPROVEIT）结果来确定是否在他汀治疗基础上添加其他调脂药物会更多获益。在他汀类药物疗效理想的患者中，烟酸或其他调脂药物的作用仍然不明确，时间将见证HDL-C靶向治疗是否会辜负人们的期望。