【编者述评】尽早开始治疗高胆固醇血症的适应证—— 逐渐达成共识

我们需时常提醒自己，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）始于儿童时期的脂纹形成。脂纹既不引起血管腔狭窄，也不导致血栓形成，缺乏相应临床症状，常常被人们误认为是“良性病变”。事实上，脂纹并不是“良性病变”，而是多年后AS斑块进展引起冠状动脉血栓及心肌梗死的先期征象[1,2]。脂纹甚至纤维斑块在青年时期就已形成，解剖学上分布于动脉分支，其特征与晚年的AS斑块分布非常相似[1,3]。此外，与早期AS病变相关的危险因素，同样与晚年发生心肌梗死相关[2,4,5]。换言之，随着年龄增加，AS病变不断进展，AS斑块体积逐渐增大，甚至出现心肌梗死等危及生命的病症。基于上述事实，多年前有病理学家提出，AS防治应从早年开始[6]。但由于当时尚未研发出理想药物，亦缺乏有效手段以评估早期干预的价值和效益-风险比值，故该观点未能用于临床实践。
近年来，随着对胆固醇代谢调节机制及相关基因的研究逐步深入，人们清楚地认识到：尽早开始AS防治，降低血浆胆固醇水平，可显著降低冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD）风险。
新近基因学证据 Cohen等[7]对人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9 ）基因的研究使AS研究领域取得重大突破。该研究发现，PCSK9 可通过抑制血浆低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受体的表达，使血浆清除LDL减少，从而升高血浆LDL水平。引起PCSK9 过表达的基因突变会导致血浆LDL水平异常升高，接近家族性高胆固醇血症患者的LDL水平[8]。反之，PCSK9 基因的无义突变，则可上调LDL受体表达，从而降低血浆LDL水平。Cohen等发现，PCSK9 基因发生无义突变的人群血浆LDL水平较对照组人群降低约28%，CHD风险至少降低80%！而通过他汀类药物治疗使血浆LDL水平达到同等降幅的人群，其CHD风险仅减少25%~35%。据此，Cohen等推测：CHD风险的大幅减少应归因于PCSK9 基因发生无义突变的人群其出生后长期维持较低水平的血浆LDL，而从中年开始使用他汀类药物降低血浆LDL的人群，其CHD风险的减少幅度则相当有限。后续试验研究亦证实这一推论[9,10]。
在JACC 第60卷第25期杂志，Ference等[11]对现有文献资料进行Meta分析，定量评估终生维持较低水平血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）对CHD风险的影响，并得出结论：由于一种或多种相关基因突变所致出生开始终生维持较低水平的血浆LDL，可显著降低CHD风险：血浆LDL每下降约40 mg/dl，可相应使CHD风险降低近55%！
Ference等[11]应用孟德尔随机化法，检验基因多态性对血浆LDL水平和CHD风险的影响效应，其中包括PCSK9 基因及另外5种与胆固醇或脂蛋白代谢有关基因。来自上述几种基因多态性携带者的分析结果，得出与上述观点一致结论，其中以PCSK9 基因的作用最为显著。若该研究方法无误，则还可得出以下结论：无论以何种机制起作用，由上述基因突变所致CHD风险减少幅度与其降低血浆LDL程度直接相关。目前可肯定，上述基因突变均通过调节血脂及脂蛋白代谢而降低血浆LDL水平，并最终影响AS发生发展，但其中的具体机制尚有待进一步探索。因此，通过饮食调节或药物干预，早年开始降LDL治疗，不仅使可预防的CHD事件达到30%（与他汀类药物治疗效果相同），甚至有可能会高达60%。
多项研究[12-16]显示，早年开始降LDL治疗，不仅可及时纠正高胆固醇血症，还可改善诸如高血压、肥胖、糖尿病等其他CHD危险因素。本文仅围绕“高胆固醇血症”展开讨论。早期干预的效益-风险比值较高，并且越来越多的专家达成共识：无论是通过饮食调整或是药物干预，均应尽早开始降LDL治疗，干预时间点应比现行临床实践中的干预时间点明显提前[17-19]。
尽管某些学者对于尽早开始且持续终生的降LDL治疗心存顾虑，但大量证据均表明，该方案所带来的益处远远大于其风险[12,20-22]。Ference等[11]的Meta分析结果亦支持该观点。但由于目前尚缺乏随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）证据，故未能在临床上开展这种“早期干预”方案。
将来的抉择 首先，正如Domanski等[15]所建议，可在30~50岁较为年轻的人群中开展一项为期10年的RCT研究，并投入充足时间和资金，以期取得可靠结果。从前期的统筹规划、项目的组织实施，到研究结果分析，至少需15年。此项研究可能仅能观察到，血浆LDL-C基线水平较高的患者，经过降LDL-C治疗后，CHD风险可显著减少；而那些血浆LDL-C基线水平较低的患者，因其基线CHD风险较低，可能无法观察到血浆LDL-C下降后，CHD风险明显减少。所以，此项研究针对主要事件终点的分析，可能无法得出确定结论。但即便如此，仍然可从中获取有价值信息。
例如，长期他汀治疗的安全性和耐受性，年轻无症状人群对于长期他汀治疗的依从性等。若此项研究的结果阳性，其意义重大，将会影响降脂指南的重要修订。但若此项研究结果阴性，则会阻碍“早期开始降LDL-C治疗”这一理念在临床上的应用。或者，可考虑另一种虽然费用更高但更加完善的试验方案。此项研究拟选取30~35岁较为年轻的非CHD高危人群为研究对象。为保证研究结论的权威性，宜有足够数量的研究对象，并观察20~30年后发生的终点事件，入选人群应同时满足以下条件：30~35岁、无CHD病史、血浆LDL＜130 mg/dl、CHD危险因素≤2个。毋庸置疑，此项研究需投入更多资金和时间，但鉴于其更可能产生较理想结果，仍不失为一项明智之举。
还有另一种选择，无需等待RCT结果，仅根据现有“早期开始降LDL-C治疗”的有力证据修订现有指南，并应用于临床[16]。这种做法虽不够严谨，但亦有先例可循，例如：指南上明确规定的“戒烟”和“家族性高胆固醇血症的儿童患者8岁即可开始药物降脂治疗”[13]，这些举措均缺乏RCT证据支持。总之，我们能否接受这种选择主要取决于我们是否确信在无RCT结果的前提下，现有的研究资料[23,24]已达到足够数量，并具有足够说服力，以在临床上推行“早期开始降LDL-C治疗”。
过渡时期的措施 无论采取何种形式的随机对照研究，获得研究结果都需数年甚至数十年时间。在其间的过渡时期，仍必须考虑其他选择。
第一，正如Lloyd-Jones等[13,14]提议，用终生风险评分法替代现在普遍使用的Framingham10年风险评分体系以更准确评估CHD风险。Framingham10年风险评分体系中，年龄被视为一项很重要的危险因素。该体系不推荐对30~40岁人群早期干预，而按照终生风险评分法评估，该人群的CHD风险可能很高。换言之，该年龄组人群可能未来10年CHD发生几率极低，但根据总体危险因素评估，其未来20~30年或更久之后的CHD发生几率很高。因此，应用终生风险评分法可筛选出CHD风险较高的人群，并进行早期干预。
第二，我们应该重新制定针对较年轻人群的血浆LDL-C的合适范围及理想的靶目标值。美国35岁以上男性人群的血浆LDL-C水平普查显示，第50百分位数约为130 mg/dl，第75百分位数约为160 mg/dl，女性LDL-C水平较男性稍低。依此推测，若将该年龄组所有人群（不仅仅临床确诊的动脉粥样硬化疾病或糖尿病人群）的LDL-C靶目标值设为＜100 mg/dl，则大多数人仅需通过调节生活方式即可达到该目标值。未能达标的人群可服用小剂量的降脂药物。例如，服用辛伐他汀10mg/天可使LDL-C平均下降约30%，若辅以生活方式改善，则可使LDL-C降幅＞40%。此种治疗方案可使至少75%的人群LDL-C降至100 mg/dl以下。而血浆LDL-C基线水平较高的人群必须服用较大剂量他汀类药物，尤其是基线LDL-C＞160 mg/dl者。最后一种选择是保守地遵循现有指南，即对于高胆固醇血症患者，较晚开始降脂治疗。但因已有大量证据显示，早期开始降LDL治疗可显著降低CHD风险，我们不应到较晚年时针对高胆固醇血症进行干预。公众和本领域同行们都应认识到，尽早开始长期维持较低水平的血浆LDL-C，具有潜在心血管保护作用，所以即便是CHD中危患者，也应推荐从30~35岁即开始降脂治疗。综上所述，降脂治疗不仅是“越低越好”，也是“越早越好”。