【编者评述】皮下注射B型利钠肽治疗心力衰竭—— 一种重获新生的治疗方法？

心力衰竭（heart failure，HF）是全世界范围内发病率和死亡率较高的重要疾病[2]。有效的HF治疗新药物[例如，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzyme inhibitors，ACEI）和β受体阻滞剂]的发展与人们对基本的病理生理学深层理解紧密相连。鉴于利钠肽在维持心脏稳态中的重要作用，不难理解应用该药物已经成为HF治疗的新热点。
在HF研究取得突破进展的情况下，利钠肽的发现近来同样取得了进展。1981年，de Bold等[3]描述了一种由大鼠心房提取的具有强效利尿作用的物质。随后的研究描述了一类肽类家族，即现在所知的利钠肽——心房利钠肽、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和C型利钠肽。C型利钠肽主要调节神经激素激活，而这是HF的病理生理学基础[4]。在该肽类家族中，BNP通过对左室（left ventricular，LV）压力或容积过度负荷的反应而快速释放，在HF病理生理紊乱的稳态应中起到非常重要的作用。鉴于BNP水平升高[无生物活性的氨基酸末端片段——N端BNP前体（N-terminalproBNP，NT-proBNP）]与血液动力学紊乱相关，这些生物学标记物的临床评估均能显著改善HF患者的诊断和危险分层[5]。基于功能性利钠肽轴对血液动力学有良好调整效果，生物活性合成物的替代治疗可能是一种有效的HF治疗措施。
基于奈西立肽（重组人BNP）对血液动力学和临床效果改善的临床研究证据，该药物于2001年被美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于急性HF治疗[6,7]。人们对这种治疗方法最初的热衷使得该药物当时在美国得到广泛应用，不仅用于急性HF治疗，而且也用于间断就诊于门诊的慢性HF患者。但是，仍然缺乏强有力的证据表明该药物可改善临床预后。随后基于已发表临床研究的Meta分析提示，奈西立肽对生存率和肾功能存在潜在的副作用[8,9]。随后进行的FUSION II研究（奈西立肽连续输注随访研究，Follow-up Serial Infusions of Nesiritide）和ASCEND-HF研究（奈西立肽治疗急性失代偿HF临床有效性研究，Acute Study of Clinical Effectiveness ofNesiritide in Decompensated Heart Failure）未能显示，奈西立肽治疗急性或慢性HF有实质性的临床获益，这些结果导致BNP用作以上临床治疗的热情减退。在当前BNP对HF的治疗作用尚不明确的情况下，本期杂志报道了Chen等[10]开展的一项令人关注的研究。本次研究评估皮下注射（subcutaneous，SC）BNP在门诊慢性收缩性HF患者中的应用。这是一项小规模、随机、双盲、安慰剂对照、概念验证性研究，共纳入40例患者，分别SC BNP或安慰剂，每日2次，为期8
周。该研究关注的终点为多种影像学和实验室参数，包括通过心脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评价的LV容量和质量（主要终点）、通过多普勒超声测得的LV充盈压力、激素活化功能和肾功能（次要终点）。本次研究者发现，SC BNP治疗显著降低收缩期、舒张期容积指数和LV质量指数（通过心脏MRI测量），但对LV射血分数无改善。BNP治疗可降低LV充盈压力（超声心动图表现为E/e’比下降）和左房容积指数。值得注意的是，明尼苏达生活质量评分（Minnesota Living with Heart Failure score）显著改善，但6分钟步行试验无改善。碘酞酸盐清除率计算的肾小球滤过率或血浆半胱氨酸抑素C水平所代表的肾功能未改善。重要的是，鉴于本次研究样本量较小，应用BNP的24例患者中有3例出现显著的临床低血压并被排除分析。
本次研究结果是否足以重新唤起人们对BNP合成物治疗HF的热情？必须将本次研究结果与FUSION II研究和ASCEND-HF研究相比较方可解答。后两者分别是静脉滴注（intravenous，IV）BNP应用于慢性和急性HF的两项大型研究。FUSION II研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为911例间断应用奈西立肽、心功能C/D阶段的门诊慢性HF患者[11]。奈西立肽每次应用4~6小时，每周1~2次，共12周。研究发现，奈西立肽组与安慰剂组的临床预后无差异，但奈西立肽组更易发生低血压。FUSION II研究者推测：“心功能C/D阶段的门诊慢性HF患者间断应用奈西立肽无应用指征”。
ASCEND-HF研究是迄今为止最大规模的急性HF研究，随机将7141例患者分为奈西立肽组或安慰剂组，共IV给药24~168小时[12]。ASCEND-HF研究主要结果显示，因反复HF住院或任何原因死亡的临床终点事件并未减少。结果同样显示，使用奈西立肽伴随更多低血压。
ASCEND-HF研究者推测“奈西立肽不推荐广泛应用于急性HF患者的常规治疗”。
因此，本次研究的一个关键性问题是：此前的大型研究与本次研究的基本要素之间是否存在显著性差异，从而有必要进行额外的BNP治疗HF研究？表1展示了本次研究与ASCEND-HF研究及FUSION II研究间主要基线特征、剂量控制及副作用的比较。
由于ASCEND-HF研究是针对奈西立肽在急性HF中的短期应用效果，考虑到疾病不同的病理生理机制，将这些结果外推至门诊慢性HF患者的可行性并不确定。FUSION II研究和本次研究均纳入了稳定的慢性HF患者，这些患者BNP治疗时间相似（分别为12周和8周）。就入组患者来说，FUSION II研究注册登记的患者HF更严重[近期因HF住院的纽约心脏协会（NewYork Heart Association，NYHA）心功能Ⅲ~Ⅳ级患者vs. NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级患者]，尽管有部分重叠，本次研究中近半数患者（18/40）出现NYHA心功能Ⅲ级的症状。或许更为重要的是，在FUSION II研究中BNP为每周1次或2次静脉给药，而非每日2次皮下给药。与IV间断给药相比，SC每日给药的药代动力学和临床衍生物并不明确。当然，对于治疗慢性疾病诸如HF，如果可行，每日给药是最合理的措施；其他一些已证实有效的HF治疗药物，如ACEI或β受体阻滞剂，每周1次或2次大剂量给药而非每日基础剂量给药似乎不太有效。BNP SC给药的理念为门诊患者每日用药开启了一扇门，这可能使患者在应用较低剂量的同时，减少血管扩张的副作用如低血压的发生。先前通过相同调查人群的研究数据提示，低剂量IV应用BNP（约为此项研究中每日总剂量的25%~50%）可能引起良好的神经激素效应和逆转重构效应，同时避免急性心肌梗死时低血压发生[13]。本次研究中，皮下给予小剂量BNP是否会在产生生物效应同时避免低血压发生尚不能明确。HF治疗药物发展的难题中另一个关键问题是：在大规模临床研究的早期阶段，替代变量预测临床有效性是否可靠？研究者通过心脏MRI评价提供了强有力的数据支持，表明SC BNP治疗利于LV重构。LV重构被证实在慢性HF的进程中起到关键作用，并且非侵入性技术检测对此进程的评价显示与临床预后有很强相关性[ 1 4 ]。这些发现增加了“SC BNP治疗可使慢性HF患者心血管获益”这一观点的可行性，值得进一步探索。
一如既往，通过HF治疗药物的发展进程，我们必须铭记以下警示：很多表面上看似有希望的治疗方法在更大规模的临床试验中并未获得成功（包括奈西立肽本身的最初研究发展）[15]。
我们下一步该做什么？正如本次研究者提出的，SC BNP治疗门诊HF患者的观点若想获得持续进展必须解决低血压问题，并且确立一种理想剂量或给药方案，以确保在维持抗纤维化和逆转重构效应的同时不会导致低血压发生。未来研究需改进剂量和患者选择，以及提供更确切的临床有效性证据。Herman Hesse的文中描述，Siddhartha沿着他的启蒙征程经历了各种事件，在此过程中他重塑了自我。BNP治疗能否成功化身成为HF治疗的“启蒙”疗法仍需拭目以待，同时未来研究将进一步明确SC BNP是否会成为成功治疗HF的“中间路线”。