【编者评述】中度肾功能不全并不降低醛固酮拮抗剂治疗心力衰竭的临床疗效

临床试验证实，针对左室射血分数（left ventricularejection fraction，LVEF）降低的心力衰竭（heart failure ，HF）患者，在原有治疗基础上，增加醛固酮拮抗剂（aldosterone antagonists，AAs）治疗明显降低死亡率[1,2]。尽管随时间推移，AAs应用有所增加，且临床试验结果和临床应用指南也支持其应用，但其使用量仍然低于预期[3]。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）常见于HF患者，并与并发症和死亡率增加独立相关[4]。一些研究证实，尽管此类人群属于更高危人群，其CKD病史依然与有证据基础的治疗方案使用不足相关[3,5]。此类高危患者的有效治疗反而减少的矛盾现象可由以下原因部分阐释：①很多临床试验排除了严重的CKD患者；②合并CKD的患者不良事件风险增加[3]。因此HF患者中合并CKD的增加很可能由多因素造成，与并发症、液体潴留增加和有效治疗使用不足相关[5]。
JACC第60卷第20期杂志发表Vardeny等[6]对RALES研究（螺内酯随机评价研究，Randomized AldactoneEvaluation Study）中AAs治疗HF患者合并CKD的分析结果。研究一方面证实基线CKD与死亡率增加相关（与既往观察研究一致），但另一更主要的发现为：螺内酯治疗合并中度CKD的HF患者的疗效仍然良好。尽管基线CKD与不良事件发生风险增加相关，但这种风险并未影响整体临床净获益。这些结果更加确信AAs在合并LVEF降低和中度CKD的HF患者中应用的相对安全性及治疗益处。虽然研究者推断，螺内酯在肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低的患者中获益最大，但此推断仍需加以界定，毕竟合并严重CKD（血清肌酐＞2.5 mg/dl）的患者并未纳入本研究。研究者假设，螺内酯在合并CKD患者中的获益可能与AAs能降低肾脏损害相关，但是，AAs对CKD患者GFR的有益影响并未被证实[7]。CKD患者的主要健康风险仍然是心血管原因所致的死亡风险增加。CKD患者的醛固酮水平通常处于升高状态，并可通过促炎症和促纤维化途径影响心室和血管功能[8]。虽然AAs改善心脏重塑的作用存在多种机制，但研究显示，这些药物可对间质纤维组织性质转变和心肌纤维化有改善作用[9,10]。
在CKD患者中，AAs也被证实可改善动脉僵硬度、血管张力和功能，这些作用与降压效果无关[11,12]。因此看来，AA对同时患有CKD与HF的患者治疗益处主要与其对心脏和血管的益处相关。
Vardeny等[6]证实HF患者肾功能恶化（worseningrenal function，WRF）是长期预后不良的标志。然而，与依那普利的SOLVD研究（左室功能不全研究，Studies of Left Ventricular Dysfunction）发现相似[13]，Vardeny等的研究发现，治疗方案和与预后相关的WRF之间存在显著交互作用。只有随机分配到安慰剂组的WRF患者伴有死亡率增加，而螺内酯组患者则获益，其获益与WRF无关。对这种结果的解释为，HF患者出现WRF提示存在一系列不同的生理效应，伴随着不同的机制和预后[13]。血管紧张素转换酶抑制剂使用后出现预期的滤过分数降低，是治疗有效的标志，不会导致预后不良[13]。AAs所致WRF的机制不详。Vardeny等推测，GFR降低可能是血压降低影响肾脏血流的结果。然而，药物剂量调整后组间并不存在血压差异，而应用螺内酯的患者WRF发生率更高。
与本研究结果相反，有研究认为，依普利酮初始治疗心肌梗死后合并HF和（或）LVEF降低的患者时，WRF与预后不良相关[14]，而AA初始治疗后短期WRF的预后意义仍不清楚。RALES分析研究显示，有117例患者早期死亡，占总死亡的17%，而此项研究的界标分析（landmark analysis）并未纳入早期死亡的患者[6]。应用螺内酯的患者有17%出现WRF，而安慰剂组只有7%（P ＜0.001）；应用螺内酯并出现WRF的患者高钾血症的风险最高：32.4% vs. 6.8%（与应用安慰剂的肾功能稳定患者相比）。因此，不能排除应用螺内酯的患者出现WRF增加早期死亡风险。尽管HEAAL研究（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦评估HF终点研究，HeartFailure End Point Evaluation of Angiotensin Ⅱ AntagonistLosartan）显示，高钾血症与死亡风险并未存在相关性，但对接受血管紧张素受体拮抗剂的患者而言，同时接受AAs治疗的高钾血症发生率会增加，且这些事件与死亡风险增加相关[15]。
总之，AAs治疗LVEF降低的HF患者死亡相对风险可降低30%，基线肾功能对该结果并未构成影响。虽然必须持续关注AAs治疗可能导致的不良反应发生风险，如CKD患者接受AAs治疗后出现的高钾血症，但目前的分析结果应被看做在密切监测的情况下，鼓励AAs应用于轻中度CKD患者。同时，也将支持增加此类延长寿命的疗法的应用。虽然HF患者的肾功能异常或恶化与预后更差相关。但临床上，HF、肾功能和并发症事件的内在联系机制非常复杂。对这些相互作用的深入了解将有助于我们有效应用目前的HF治疗措施以改善临床预后。