肾脏去神经化治疗高血压

---

系统性高血压是社会和个人的严重负担。高血压与主要心血管事件及脑血管事件相关，降压治疗具有无可争议的良好效果。然而，尽管应用了多种药物治疗，血压控制往往不能达到理想水平。而且，药物的副作用常常影响患者的生活方式并且影响患者的依从性。因此，新的替代治疗策略应运而生。近来，研究热点又回到了高血压发病机制中的肾脏交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）。此外，关于阻断难治性高血压患者肾脏的交感神经系统的研究取得了令人满意的结果。本综述概述了肾脏交感神经系统的解剖和生理、调控SNS 的原理，以及肾脏去神经化治疗高血压的结果。(J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:249 –58) © 2012 by the American College of Cardiology Foundation

---

系统性高血压对个人和社会的深远影响和降压治疗的获益是毋容置疑的。然而，尽管实施了药物治疗，血压控制常常并不理想，而且降压药物还具有副作用，由此促进了替代治疗方法的研究。近来，研究热点重新回到了肾脏交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS） 在系统性高血压中的作用机制，以及导管消融技术在阻断肾脏SNS 方面的成功应用。

已有学者通过检测高血压患者SNS 的活性及在控制交感活性后检查血压的改变，探索了SNS 在高血压中的重要作用。

虽然不是普遍情况，但有研究报道高血压^[1]及临界高血压患者^[2] 中儿茶酚胺水平增高。同样，高血压患者肾脏^[3]、心脏^[3–5] 和骨骼肌^[2,5]SNS 活性的增加也有报道。研究已经发现重度高血压患者的血压水平与交感神经活性间存在直接的关系^[6]。

也许支持SNS 在人类血压控制中起重要作用的最有力证据是外科交感神经切除术（交感神经节切除的程度取决于应用技术的不同）。虽然尚无对照或随机研究比较外科交感神经切除术与未给予治疗或给予药物治疗的疗效，但多数研究证实外科交感神经切除术后血压得到有效控制^[7,8]。此外，研究也报道了交感神经切除术后心脏体积缩小^[8,9]、肾脏功能改善^[8-10] 及头痛^[10]、脑血管事件^[10] 和心前区疼痛^[10] 发作减少。而且，多个研究^[11-13] 发现与药物治疗未控制组相比，交感神经切除术组患者死亡率下降。在70 年代早期，由于这些获益被显著的手术发病率和死亡率及不良副作用抵消，并且随着更加有效的降压药物的问世，这项操作技术逐渐被淘汰。虽然如此，这些经验支持了SNS 在血压控制中毋容置疑的重要性，证实降低SNS 的活性可以获得理想的血压调节。

目前研究关注于更加靶向性阻断肾脏SNS，多数研究主要是基于对行肾切除术或肾脏移植的肾功能不全患者和肾脏交感神经切除术动物模型的观察。

伴有肾脏疾病的患者其肾脏SNS 对血压控制的影响已经被充分地认识。需要透析的终末期肾病患者SNS 活性增加，双侧肾脏切除后恢复正常^[14]。在肾脏移植但是原位患肾未摘除的患者，即使尿毒素被清除后，交感活性增加持续存在^[15]，支持了患肾是导致交感活性增高原因的理论。摘除患肾（肾盂肾炎或者肾脏先天性发育不良）的高血压患者术后血压可以恢复到正常^[16–18]。同样，终末期肾病患者实施双侧原位肾脏切除并且行肾脏移植，已经被证实可以改善血压或者使血压恢复正常^[19,20]。虽然终末期肾病患者的肾素水平常常升高，从而使得肾素血管紧张素系统活性增加导致血压升高，但大量的证据表明肾脏传入交感神经系统活性增加在高血压发生和维持方面所起的作用与肾素释放一样重要，并且在肾脏切除后血压的改善中也证明了这一点。例如，现已证明，β受体阻滞剂治疗仅仅对原位肾脏未摘除的肾脏移植患者有效^[21]。此外，在终末期肾病患者中，抑制肾素血管紧张素系统对肌肉交感神经活性及血压控制产生的影响较小，然而，应用中枢交感神经阻滞剂——可乐定可获得显著的降压效果^[22]。目前尚不清楚导致肾传入交感神经活性增加的原因。然而，肾脏缺血或许是原因，或者至少参与了该机制。已在肾脏动脉狭窄导致肾脏缺血的患者中观察到行肾动脉球囊扩张术后肌肉交感神经活性降到正常也证实了这种效果^[23]。相似地，亦有研究报道肾动脉狭窄的患者在单侧肾脏切除后血压恢复正常^[24]。

肾脏去神经化动物研究不在本综述的讨论范围内。然而，有3 项动物研究值得讨论。对肾脏交感活性增强的自发性高血压大鼠进行双侧肾脏交感神经去神经化后，高血压的发展延迟且严重程度降低^[25]。双侧肾脏切除并且自体再次移植的动物，肾脏交感传出和传入神经均被阻断。这已经由明显的利尿结果证实^[26]。尽管对于肾脏去神经化的机制和长期作用还有争议，但其对压力尿钠排泄反应的重新调节似乎是可能的。在狗的实验中，观察到刺激肾脏交感神经可导致高血压^[27]。值得注意的是，这并不是肾脏血流减少的唯一原因，因为长期肾脏交感刺激时此项指标的改变不大^[27]。

总之，临床研究和动物实验明确表明SNS 不仅在血压调节中起到重要作用，而且阻断肾脏SNS 后有助于血压控制。

肾脏SNS的解剖与生理

肾脏SNS 通过两种路径影响血压（图1）。其通过位于肾动脉外膜的丰富的肾交感神经传出纤维来支配肾脏，并通过同样位于外膜的传入纤维将信号返回至中枢神经系统。



延髓和中脑的自主中枢接收及整合来自终末器官传感器和压力感受器及来自下丘脑、大脑皮质、大脑边缘系统的传入信号，并将传出信号传至脊髓中间外侧柱的交感神经节前神经元。中间外侧柱（胸10 至胸12，腰1 至腰2）神经元发出的纤维通过内脏神经延伸至位于椎前神经节的节后神经元。节后神经元通过肾动脉外膜到达肾脏。传出交感神经纤维支配肾脏各个方面，包括肾小管细胞^[28]、肾小球旁器^[29] 及脉管系统^[30,31]。刺激传出神经纤维导致基底外侧膜的Na/K 三磷酸腺苷酶激活^[32]，从而促进钠水潴留，肾小球旁器分泌肾素及肾小动脉收缩[33]。因此，肾脏SNS 传出神经通过直接作用于肾脏促进钠水潴留来升高目标血压。此外，肾素释放刺激了血管紧张素Ⅱ和盐皮质激素的生成，这两者分别介导血管收缩和钠水潴留。根据交感信号强度的不同，产生的反应呈分级式，在低频刺激下，首先受影响的是肾素分泌，随后在高频刺激下，肾小管钠重吸收和肾血管张力受到影响^[34]。


另外，未得到充分肯定的，肾脏通过细胞体位于背根神经节的传入交感神经纤维将神经信号传递至同侧脊髓后灰柱的神经元^[35,36]，信号从此处进一步传递至位于中枢神经系统的自主中枢及对侧肾脏。传入神经纤维末梢位于双侧肾盂，遍布整个肾脏。信号由两个受体家族传递，一是传递肾盂静水压及肾动静脉压相关信息的机械敏感性受体，二是由肾脏缺血和肾脏间质化学环境变化激活的化学敏感性受体^[37]。传入交感背根神经元将信号传导至中枢神经系统中的交感神经中枢，在调节交感神经张力中扮演重要作用。注射苯酚损伤肾脏的动物模型证实了这个机制。此前的脊神经背根切断术防止苯酚注射后血压升高（通过横切神经背根来选择性阻断传入交感神经纤维）^[38]。同样地，在肾功能不全的大鼠中，通过脊神经背根切断术可预防高血压^[39]。

因此，SNS 在肾脏调节整体血压的机制中有重要作用，并且，反之亦然，肾脏对总体交感神经张力也有重要影响。另外，尽管单侧肾脏钠水排泄出现紊乱，但由于传入神经纤维和对侧肾脏之间的信号传递活动，仍可维持钠水平衡^[40]。例如，当一侧肾脏静水压力升高时（如由于输尿管梗阻及肾积水），传入交感神经活性增强，通过传导给对侧肾脏传出神经，可减少传出神经活性，从而导致对侧肾脏代偿性排尿和排钠增多（肾肾反射）^[40]。

在评估SNS 系统在高血压形成中的作用时，应注意到SNS 的激活方式并不是全开放或全关闭的方式，认识这点很重要。事实上，仅某些器官（肾脏或心脏）^[41] 的交感神经活性增加，可在其它器官的交感神经未明显激活的情况下对血压调控产生影响。这一点以及儿茶酚胺代谢方面的差异可共同解释高血压患者血浆儿茶酚胺水平的变异性。有两种方法可更为精确地评价人体SNS 系统的活性：显微神经检查法^[42] 及去甲肾上腺素溢出率测定法^{[43, 44]}。显微神经检查法可以测定骨骼肌中SNS 的活性，可作为总体交感神经激动的替代指标。去甲肾上腺素溢出率测定法可用于测定器官特异性及整体SNS 的活性。

经皮去交感神经术在人体的研究结果

我们对肾脏与SNS 间相互作用的深入认识，证实了SNS 在血压控制及高血压发病机制中的重要性。此外，去交感神经术在动物模型及肾脏切除患者中取得理想效果，并且交感神经纤维的精确位置及其对射频消融治疗的高度敏感性已为研究所证实，这些都促进了经导管肾脏交感神经纤维射频消融术的发展。

在一项评价经导管去肾脏交感神经术在人类中的可行性、安全性和有效性的临床研究中[Symplicity-1（Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study）]，45 例药物难治性高血压患者接受双侧肾动脉射频消融术^[45]。在肾动脉血管造影后，给予抗凝及阿片类镇痛药控制在此过程中可能出现的弥漫性腹痛，经8F股动脉鞘管植入8F 指引导管至肾动脉进行射频导管的输送（图2），并进行环形射频消融（图3）。导管头端可通过手动控制方向，并连接至一个操纵台（图4）。通过导管头端的一个温度及阻抗传感器监测射频能量的释放，从而避免过热所导致不必要的组织损伤。发生2 例介入操作相关并发症：1 例是在导管操作过程中发生肾动脉夹层，通过肾动脉支架植入治愈，另1 例是股动脉假性动脉瘤。在1 个月随访时血压下降明显，收缩压降低14 mmHg，舒张压降低10 mmHg，在12 个月随访时，收缩压和舒张压下降更明显，分别降低27 mmHg 和17 mmHg。在随访期内对13 例患者的降压药物进行了调整，其中9 例减少降压药数量，4 例增加降压药数量。重要的是，在排除4 例增加降压药数量的患者后进行分析，仍观察到血压显著下降。在13% 的患者中，血压没有发生下降。10 例患者接受肾脏去甲肾上腺素溢出率测定，结果显示肾脏去甲肾上腺素溢出率显著减少，证实肾脏交感神经激动减少。此外，全身去甲肾上腺素溢出率明显下降，支持了通过减少肾传入交感神经信号，可以降低整体交感神经张力的假设。1 例患者经肾脏去神经化治疗后，肾去甲肾上腺素溢出率、全身去甲肾上腺素溢出率、血浆肾素水平和肌肉交感神经活性均降低^[46]。此外，通过心脏磁共振成像测量显示心脏质量下降15 g。注册数据（包括Symplicity-1 试验中完成24个月随访的18 例患者）显示，血压持续降低，收缩压及舒张压分别降低33 mmHg 和14 mmHg^[47]。







最近，在Symplicity HTN-2（Renal Sympathetic Denervationin Patients with Treatment-Resistant Hypertension） 试验中，106 例难治性高血压患者按1:1 随机分组，一组接受导管消融术和常规降压药物治疗，另一组仅接受抗高血压药物治疗^[48]，导管技术同前述研究。主要疗效指标为随访6 个月时的收缩压。6 个月随访时，与基线血压水平相比，经导管肾脏去神经化治疗组血压下降32/12 ± 23/11 mmHg，药物治疗组血压下降0/1 ± 21/10 mmHg，两组间平均血压差为33/11 mmHg，存在明显差异。肾脏去神经化治疗组和药物治疗组中收缩压降低至少10 mmHg 的患者比例分别为84% 和35%。24 小时动态血压监测结果显示，肾脏去神经化治疗组的血压下降明显（11/7 ± 15/11 mm Hg），而单纯药物治疗组血压无明显变化。值得注意的是，动态血
压测量的血压下降结果不如门诊随访测量的结果明显。1例患者在股动脉穿刺处形成假性动脉瘤，经超声引导徒手压迫后成功治疗。7 例患者出现需阿托品治疗的一过性心动过缓。随访期间，两组患者的肾功能及尿蛋白/ 肌酐比率均无明显变化。

经导管肾脏去交感神经化治疗临床研究中的局限性

Symplicity-1 和Symplicity HTN-2 试验结果非常令人鼓舞；然而，有几点局限性值得讨论。

Symplicity-1 试验是原理验证研究，不设对照组，并且不对手术操作者及试验者设盲。因此，尽管有5 例患者因血压无明显变化被剔除，但不能排除安慰剂效应和观察者偏倚。第二，研究未纳入有副肾动脉的患者。因此，不能将在主肾动脉观察到的肾脏去神经化治疗效果推广至存在副肾动脉的患者中。第三，对继发性高血压的筛查有限。第四，13% 的患者为无反应者，由于在去神经化治疗前后未对这些患者的肾脏或整体的交感神经活性进行持续测定，因此尚不清楚这些患者治疗后血压无反应的原因。

虽然Symplicity HTN-2 为随机对照试验，但该试验未对测量血压的研究者进行治疗模式方面的设盲。此外，对照组未进行假手术。因此，不能完全排除安慰剂效应和观察者偏倚。

鉴于许多研究发现射频消融肺静脉隔离治疗心房颤动可引起肺静脉狭窄，因此有研究者担心对肾动脉应用射频消融术可能会引起肾动脉狭窄。然而，肾动脉射频消融术所用能量强度比肺静脉隔离术所用能量强度低几个等级。在Symplicity-1 试验中，有18 例患者在射频消融术后2 至4 周行肾血管造影，有14 例患者行肾动脉磁共振成像检查，均未观察到肾动脉狭窄。值得注意的是，研究中1 例患者肾动脉在远离消融部位出现影响血液动力学的中度狭窄，并且植入了肾动脉支架^[47]。同样，Symplicity HTN-2 研究中，49 例接受肾脏去交感神经化患者中有43 例在6 个月随访时没有发现明显的肾动脉狭窄或者动脉瘤。然而，尽管两项研究中均未发现肾动脉介入治疗相关性狭窄，但现在尚不能排除长期随访中发生肾动脉狭窄的风险。

在两项Symplicity 试验中，只纳入了肾动脉解剖结构适合导管介入治疗的患者（最小长度20 mm 允许足够的导管“着陆区”，最小直径4 mm）。肾脏解剖结构不理想的患者实施该治疗的风险可能更高。

尽管交感神经活性亢进在肾功能不全情况下通常表现得较为明显，但研究排除了轻度以上肾功能不全的患者。虽然预期肾脏去神经化治疗可较好地改善这些患者的血压控制，但尚无法就肾脏去神经化治疗的获益及安全性作出定论。

在Symplicity HTN-2 研究中，门诊血压值的变化要比动态血压值的变化更加明显。这可能与门诊血压测量时SNS 激活较动态血压测量时更为明显有关，从而表现为肾脏去神经化治疗后更显著的效果。

最后，与心脏移植后观察到的交感神经再支配一样^[49]，肾脏也有可能发生交感神经再支配，这可能会抵消或减轻肾脏去交感神经化的远期效果。但是，尚未发现人体肾脏交感神经的再生^[50]。此外，鉴于心脏移植后移植物血管病变的患者无心绞痛症状，故传入交感神经再支配的可能性较小。此外，在Symplicity-1 研究的入组患者和其他接受肾去交感神经化治疗的患者中，2 年随访观察到明显且持久的降压效果^[47]。

未来展望

肾脏SNS 活性对高血压及其调节的重要性是非常明确的。有几个方面值得进一步探索。

首先，现已明确，肾去交感神经化治疗不能降低所有患者的血压。反应的差异性有待进一步确定，其中一个可能原因是去神经化的不完全。在那些肾脏交感神经张力正常的高血压患者中，肾脏交感神经的活性可能在高血压的产生及维持方面起次要作用。肾脏交感神经的张力并非均一性增高。相反，高血压患者的肾脏传出交感神经活性存在差异性。例如，在60 岁以上的患者中，虽然骨骼肌交感神经的活性增加，但是肾脏去甲肾上腺素溢出率通常正常^[3]，而在代谢综合征患者中，肾脏及全身的交感神经活性亢进通常非常突出^[51,52]。因此，识别那些可预测对肾脏去神经化的反应和有助于病例选择的参数非常重要。

第二，SNS 活性在高血压发病的早期阶段起着最主要的作用。尽早干预这些患者的SNS 活性有可能在可及范围内根治原发性高血压。所以，有必要开展纳入轻度高血压患者的临床研究。此外，还应当开展有关肾脏去神经化对继发性高血压患者（如无法通过手术干预治疗的原发性醛固酮增多症患者）影响的研究。

第三，肥胖和胰岛素抵抗是高血压常见的伴随症状。已发现肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征患者的交感神经过度兴奋，并且肾脏去交感神经化后，糖代谢及胰岛素抵抗有所改善^[53–55]。在高血压患者中，已经证明存在骨骼肌微循环受损^[56]。交感神经去除术通过降低肾上腺素能α-1受体的活性、增加骨骼肌毛细管密度及改变肌纤维的类型，从而增加骨骼肌的血流量及提高骨骼肌对葡萄糖的摄取^[57]。另外，胰高血糖素分泌降低、糖异生及肾素- 血管紧张素系统活性降低，这些都促进了肾脏去神经化对糖代谢及胰岛素抵抗的改善。虽然我们现在对于先前研究发现的理解还非常不全面，但是在糖耐量受损及胰岛素抵抗患者中，心血管事件发生率高，并且降低交感活性已被证实具有有利作用，因此可以预期肾脏去神经化后心血管事件发生率将降低。有关评价交感神经去除术对血糖控制及心血管事件的影响的研究正在进行中。此外，有研究报道1 型糖尿病早期阶段肾小球滤过率增至25% ~ 50%，这可能导致肾小球硬化及糖尿病肾病的发展^[58,59]，并且在动物模型中已发现肾脏去交感神经术后肾小球的高滤过被阻止^[60]，因此有必要进一步探索肾脏交感神经去除术对糖尿病肾病发展的影响。同样，研究发现莫索尼定（一种中枢交感神经抑制剂）与1 型糖尿病患者的尿微量白蛋白的降低有关^[61]。在早期随访中，153 例行肾脏去神经化治疗的高血压患者（包括入组Symplicity-1 的患者）在任何时间内依据血压下降幅度所估测的肾小球滤过率的自然下降程度小于预测值，即使考虑到血压下降的影响也是如此，进一步支持肾脏去神经化治疗对肾功能的保护作用超过血压下降所带来的获益^[47]。但是，少数完成长期随访（最长至2 年）的患者，其肾小球滤过率的下降程度比在一项评价雷米普利、替米沙坦以及两者合用时对肾功能影响的研究中观察到的更明显^[62]。鉴于这些研究发现，在最终得出肾脏去神经化治疗是具有保护性作用，还是具有中性作用或不良作用的结论之前，应开展进一步研究（特别是比较肾脏去神经术与常规药物治疗的对照研究），以评价肾脏去神经术对肾血流动力学及肾功能的远期影响。

第四，肾脏去神经化对肾肾反射的影响，特别是在仅累及单侧肾脏的疾病中的影响不是很清楚。例如，在单侧肾脏发生尿路梗阻时且未进行肾脏去神经化治疗的情况下，会出现对侧肾脏代偿性多尿，而在进行肾脏去神经化治疗的情况下，是否会出现同等程度的代偿反应，尚有待进一步明确。

第五，自主神经系统几乎影响身体的每一部分。鉴于SNS 过度兴奋除了对血压控制有影响之外，其大量效应中大部分都是有害的，需要在一些交感神经过度兴奋相关疾病中对肾脏去神经化进行进一步研究。例如，鉴于收缩性心力衰竭患者中^[63] 的高SNS 活性，其与高死亡率^[64]、β肾上腺素能受体阻滞剂^[65] 明确疗效及肾素血管紧张素系统调节之间的关系^[66]，所以肾脏去神经化降低全身交感活性的观点是令人感兴趣的。沿着这个思路，在心力衰竭的动物模型中，已经证明肾脏去神经化可降低左室充盈压、提高左室收缩功能^[67]。同样，肾脏去神经术对于以SNS 活性亢进为特点的肝肾综合征患者可能具有潜在益处^[68]。最后，在睡眠呼吸暂停综合征的患者发现交感神经过度活跃，行经导管肾脏去交感神经术后对睡眠呼吸暂停低通气指数有明显的改善^[53]。这也许与肾脏去神经化后卧位时体液向颈部转移减少有关。因为观察发现，血压控制欠佳的高血压患者体液从下肢向颈部转移的量多于血压控制较好的患者^[69]。睡眠呼吸暂停综合征患者运用醛固酮拮抗剂后睡眠指数改善，这更进一步支持了过多体液夜间头侧转移（nocturnal rostral fluid shifts）的潜在不良影响^[70]。有关肾脏去交感神经术对睡眠呼吸暂停的影响及机制的研究正在进行中。

最后，需要提醒的是经导管肾脏去神经化不是现有唯一的旨在降低交感神经张力的应用器械的治疗。与肾脏去交感神经术相似，刺激压力感受器可致全身SNS 活性降低，并且在一项安全性及可行性试验中已经被证实能够降低血压^[71]。最近，一项在难治性高血压患者中比较刺激压力感受器与常规药物治疗的III 期研究观察到明显的血压下降^[72]。然而，该研究的2 个主要疗效终点中有1 个没有达到（即6 个月时血压控制有效率），可能与低估了对照组中血压的改善有关。重要的是，植入异物会发生一些不良事件（伴有残余功能缺损的神经损伤发生率为4.8%，术区并发症发生率为2.6%）。更进一步的研究将会明确该观点在高血压治疗中的意义。

结论

目前我们已能够通过经皮肾脏去神经术来调节SNS 从而改善血压控制，并且该技术可能对其他与交感神经过度兴奋相关的疾病有潜在益处。在一些国家中，肾脏去神经化治疗已成为常规。虽然如此，我们应该继续探求SNS 在高血压及其他一些疾病的发病机制中的作用。最后，SNS与血压调控机制较为复杂，虽然肾脏去神经化已被证实具有良好安全性，但一些远期并发症无法预见。因此，有必要对行交感神经去除术的患者长期随访。只有开展精心设计的研究，进一步阐明有关肾脏去神经化的生理学机制，并从多个层面评定其临床疗效，才能将这一技术安全用于除了高血压以外的其他疾病患者。

（马翔 翻译，马依彤 王伟民 审校）

专家点评

王伟民 北京大学人民医院心内科

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素之一，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等高血压主要并发症的发生。但部分患者服用多种降压药物后血压仍难以控制，难治性高血压是指在应用改善生活方式和包括利尿剂在内至少3 种足量抗高血压药物后，仍不能将血压控制至治疗目标水平者。对难治性高血压的治疗一直是高血压领域中的重大难题。

本期选登了一篇关于肾脏去神经化治疗高血压的最新综述，详细阐述了肾脏交感神经系统的解剖、生理、调控血压的机制以及目前肾脏去神经化治疗高血压的效果和存在的问题。肾交感神经影响血压的机制较为复杂。肾交感神经传入纤维位于肾动脉外膜，支配肾脏各个方面，包括肾小管细胞、肾小球旁器及脉管系统，同样位于外膜的传入纤维将信号返回至中枢神经系统。刺激传出神经纤维可促进钠水潴留，肾小球旁器分泌肾素及肾小动脉收缩。此外还有一些机制尚不明确。2007 年澳大利亚Krum 等将肾交感神经消融治疗（RSD）高血压的想法在人类身上进行了尝试。肾交感神经消融治疗是经皮插入改良的导管射频消除肾动脉壁上的交感神经，达到去神经化支配目的。

Symplicity HTN-I 是首个肾交感神经消融治疗高血压的临床研究，45 例难治性高血压患者接受了RSD 治疗，2009 年AHA 会议上公布了该研究12 个月的随访结果，初步表明该方法是安全有效的。2011 年Hypertension 杂志上发表了Symplicity HTN-I 的扩展研究的结果，共入选153 例患者，操作过程中1 例患者发生肾动脉夹层，3 例发生穿刺部位局部并发症，这4 例患者均处理较好，随访2 年结果显示患者血压水平有明显的下降。2012 年ACC会议上公布了Symplicity HTN-I 扩展研究3 年的随访结果，术后12、24、36 个月，患者血压分别降低26/13mmHg、33/15mmHg、33/19mmHg。术后消融治疗1 个月时，有
45 例血压水平无下降，对该组人群进行随访观察发现，随访3、12、24、36 个月时，分别有58%（n=45）、64%（n=39）、82%（n=17）、100%（n=8）的患者血压出现不同程度的降低，提示部分患者可能存在延迟起效。Symplicity HTN-II 为随机对照研究，入选106 例难治性高血压患者，将患者1 ：1随机分组，试验组保留药物的同时接受肾交感神经消融治疗，对照组保留原来的药物治疗，6 个月后RSD 组血压下降32/12mmHg，而对照组血压无明显下降。

Symplicity-1 和Symplicity HTN-2 试验取得较为满意的结果，但是我们必须也看到这种治疗方法还有许多问题需要进一步探讨。1. 高血压存在多种发病机制，肾脏交感神经系统只是其中一种机制，高血压患者的肾脏传出交感神经活性不同，因此不同患者对这种治疗可能存在差异性。2.目前这项技术的主要适应证是难治性高血压。对轻度高血压、继发性高血压及全身交感活性亢进疾病的益处尚不明确。有关评价交感神经去除术对血糖控制及心血管事件的影响的研究正在进行中。3. 虽然肾脏去神经化已被证实具有良好的安全性，但一些远期并发症（如肾动脉狭窄）尚无法预见，长期安全性和有效性仍有待于进一步观察。我们拭目以待，希望此技术使更多的患者获益。

参考文献

1
Goldstein  D.S.;  Plasma catecholamines and essential hypertension: an analytical review, Hypertension 5 1983 86-99
 
2
Anderson  E.A., Sinkey  C.A., Lawton  W.J., Mark  A.L.;  Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertensive humans: evidence from direct intraneural recordings, Hypertension 14 1989 177-183
 
3
Esler  M., Lambert  G., Jennings  G.;  Regional norepinephrine turnover in human hypertension, Clin Exp Hypertens A 11 (Suppl 1) 1989 75-89
 
4
Sakata  K., Shirotani  M., Yoshida  H., Kurata  C.;  Comparison of effects of enalapril and nitrendipine on cardiac sympathetic nervous system in essential hypertension, J Am Coll Cardiol 32 1998 438-443
 
5
Schlaich  M.P., Lambert  E., Kaye  D.M.;  et al.  Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation, Hypertension 43 2004 169-175
 
6
Smith  P.A., Graham  L.N., Mackintosh  A.F., Stoker  J.B., Mary  D.A.;  Relationship between central sympathetic activity and stages of human hypertension, Am J Hypertens 17 2004 217-222
 
7
Grimson  K.S.;  Total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy and celiac ganglionectomy in the treatment of hypertension, Ann Surg 114 1941 753-775
 
8
Peet  M., Woods  W., Braden  S.;  The surgical treatment of hypertension: results in 350 consecutive cases treated by bilateral supradiaphragmatic splanchnicectomy and lower dorsal sympathetic gangliectomy. Clinical lecture at New York session, JAMA 115 1940 1875-1885
 
9
Smithwick  R.H.;  Surgery in hypertension, Lancet 2 1948 65
 
10
Grimson  K.S., Orgain  E.S., Anderson  B., Broome  R.A., Longino  F.H.;  Results of treatment of patients with hypertension by total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy, splanchnicectomy and celiac ganglionectomy, Ann Surg 129 1949 850-871
 
11
Evelyn  K.A., Alexander  F., Cooper  S.R.;  Effect of sympathectomy on blood pressure in hypertension: a review of 13 years' experience of the Massachusetts General Hospital, JAMA 140 1949 592-602
 
12
Hinton  J.W.;  End results of thoracolumbar sympathectomy for advanced essential hypertension, Bull N Y Acad Med 24 1948 239-252
 
13
Hammarstrom  S., Bechgaard  P.;  Prognosis in arterial hypertension: comparison between 251 patients after sympathectomy and selected series of 435 non-operated patients, Am J Med 8 1950 53-56
 
14
Converse  R.L.  Jr., Jacobsen  T.N., Toto  R.D.;  et al.  Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure, N Engl J Med 327 1992 1912-1918
 
15
Hausberg  M., Kosch  M., Harmelink  P.;  et al.  Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease, Circulation 106 2002 1974-1979
 
16
Ask-Upmark;  Ueber juvenile maligne Nephrosclerose und ihr Verhaeltnis zu Stoerungen in der Nierenentwicklung, [Juvenille malignant nephrosclerosis and its role in disorders in kidney development], Acta Pathol Microbiol Scand 6 1929 383-442
 
17
Butler  A.M.;  Chronic pyelonephritis and arterial hypertension, J Clin Invest 16 1937 889-897
 
18
Smith  H.W.;  Hypertension and urologic disease, Am J Med 4 1948 724-743
 
19
Cohen  S.L.;  Hypertension in renal transplant recipients: role of bilateral nephrectomy, Br Med J 3 1973 78-81
 
20
McHugh  M.I., Tanboga  H., Marcen  R., Liano  F., Robson  V., Wilkinson  R.;  Hypertension following renal transplantation: the role of the host's kidney, Q J Med 49 1980 395-403
 
21
Huysmans  F.T., van Heusden  F.H., Wetzels  J.F., Hoitsma  A.J., Koene  R.A.;  Antihypertensive effect of beta blockade in renal transplant recipients with or without host kidneys, Transplantation 46 1988 234-237
 
22
Ligtenberg  G., Blankestijn  P.J., Oey  P.L.;  et al.  Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure, N Engl J Med 340 1999 1321-1328
 
23
Miyajima  E., Yamada  Y., Yoshida  Y.;  et al.  Muscle sympathetic nerve activity in renovascular hypertension and primary aldosteronism, Hypertension 17 1991 1057-1062
 
24
Perry  C.B.;  Malignant hypertension cured by unilateral nephrectomy, Br Heart J 7 1945 139-142
 
25
Abramczyk  P., Zwoliñska  A., Oficjalski  P., Przybylski  J.;  Kidney denervation combined with elimination of adrenal-renal portal circulation prevents the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats, Clin Exp Pharmacol Physiol 26 1999 32-34
 
26
Quinby  W.C.;  The function of the kidney when deprived of its nerves, J Exp Med 23 1916 535-548
 
27
Kottke  F.J., Kubicek  W.G., Visscher  M.B.;  The production of arterial hypertension by chronic renal artery-nerve stimulation, Am J Physiol 145 1945 38-47
 
28
Müller  J., Barajas  L.;  Electron microscopic and histochemical evidence for a tubular innervation in the renal cortex of the monkey, J Ultrastruct Res 41 1972 533-549
 
29
Barajas  L.;  The innervation of the juxtaglomerular apparatus: an electron microscopic study of the innervation of the glomerular arterioles, Lab Invest 13 1964 916-929
 
30
Ljungqvist  A., Wågermark  J.;  The adrenergic innervation of intrarenal glomerular and extra-glomerular circulatory routes, Nephron 7 1970 218-229
 
31
Barajas  L., Wang  P.;  Localization of tritiated norepinephrine in the renal arteriolar nerves, Anat Rec 195 1979 525-534
 
32
Aperia  A., Ibarra  F., Svensson  L.B., Klee  C., Greengard  P.;  Calcineurin mediates alpha-adrenergic stimulation of Na+,K(+)-ATPase activity in renal tubule cells, Proc Natl Acad Sci U S A 89 1992 7394-7397
 
33
Skøtt  O., Jensen  B.L.;  Cellular and intrarenal control of renin secretion, Clin Sci (Lond) 84 1993 1-10
 
34
Koepke  J.P., DiBona  G.F.;  Functions of the renal nerves, Physiologist 28 1985 47-52
 
35
Ciriello  J., Calaresu  F.R.;  Central projections of afferent renal fibers in the rat: an anterograde transport study of horseradish peroxidase, J Auton Nerv Syst 8 1983 273-285
 
36
Rosas-Arellano  M.P., Solano-Flores  L.P., Ciriello  J.;  c-Fos induction in spinal cord neurons after renal arterial or venous occlusion, Am J Physiol 276 1999 R120-R127
 
37
Ciriello  J., de Oliveira  C.V.;  Renal afferents and hypertension, Curr Hypertens Rep 4 2002 136-142
 
38
Ye  S., Zhong  H., Yanamadala  V., Campese  V.M.;  Renal injury caused by intrarenal injection of phenol increases afferent and efferent renal sympathetic nerve activity, Am J Hypertens 15 2002 717-724
 
39
Campese  V.M., Kogosov  E.;  Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure, Hypertension 25 1995 878-882
 
40
Kopp  U.C., Smith  L.A., DiBona  G.F.;  Renorenal reflexes: neural components of ipsilateral and contralateral renal responses, Am J Physiol 249 1985 F507-F517
 
41
Esler  M., Jennings  G., Lambert  G., Meredith  I., Horne  M., Eisenhofer  G.;  Overflow of catecholamine neurotransmitters to the circulation: source, fate, and functions, Physiol Rev 70 1990 963-985
 
42
Vallbo  A.B., Hagbarth  K.E., Wallin  B.G.;  Microneurography: how the technique developed and its role in the investigation of the sympathetic nervous system, J Appl Physiol 96 2004 1262-1269
 
43
Esler  M., Jennings  G., Korner  P., Blombery  P., Sacharias  N., Leonard  P.;  Measurement of total and organ-specific norepinephrine kinetics in humans, Am J Physiol 247 1984 E21-E28
 
44
Esler  M., Jennings  G., Korner  P.;  et al.  Total, and organ-specific, noradrenaline plasma kinetics in essential hypertension, Clin Exp Hypertens A 6 1984 507-521
 
45
Krum  H., Schlaich  M., Whitbourn  R.;  et al.  Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study, Lancet 373 2009 1275-1281
 
46
Schlaich  M.P., Sobotka  P.A., Krum  H., Lambert  E., Esler  M.D.;  Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension, N Engl J Med 361 2009 932-934
 
47
Symplicity HTN-1 Investigators Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months, Hypertension 57 2011 911-917
 
48
Esler  M.D., Krum  H., Sobotka  P.A.; Symplicity HTN-2 Investigators  et al.  Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 trial): a randomised controlled trial, Lancet 376 2010 1903-1909
 
49
Kaye  D.M., Esler  M., Kingwell  B., McPherson  G., Esmore  D., Jennings  G.;  Functional and neurochemical evidence for partial cardiac sympathetic reinnervation after cardiac transplantation in humans, Circulation 88 1993 1110-1118
 
50
Hansen  J.M., Abildgaard  U., Fogh-Andersen  N.;  et al.  The transplanted human kidney does not achieve functional reinnervation, Clin Sci (Lond) 87 1994 13-20
 
51
Grassi  G., Dell'Oro  R., Quarti-Trevano  F.;  et al.  Neuroadrenergic and reflex abnormalities in patients with metabolic syndrome, Diabetologia 48 2005 1359-1365
 
52
Huggett  R.J., Burns  J., Mackintosh  A.F., Mary  D.A.;  Sympathetic neural activation in nondiabetic metabolic syndrome and its further augmentation by hypertension, Hypertension 44 2004 847-852
 
53
Witkowski  A., Prejbisz  A., Florczak  E.;  et al.  Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea, Hypertension 58 2011 559-565
 
54
Mahfoud  F., Schlaich  M., Kindermann  I.;  et al.  Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study, Circulation 123 2011 1940-1946
 
55
Schlaich  M.P., Straznicky  N., Grima  M.;  et al.  Renal denervation: a potential new treatment modality for polycystic ovary syndrome?, J Hypertens 29 2011 991-996
 
56
Julius  S., Gudbrandsson  T., Jamerson  K., Tariq Shahab  S., Andersson  O.;  The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension, J Hypertens 9 1991 983-986
 
57
Koistinen  H.A., Zierath  J.R.;  Regulation of glucose transport in human skeletal muscle, Ann Med 34 2002 410-418
 
58
Mogensen  C.E.;  Glomerular filtration rate and renal plasma flow in normal and diabetic man during elevation of blood sugar levels, Scand J Clin Lab Invest 28 1971 177-182
 
59
Christiansen  J.S., Gammelgaard  J., Tronier  B., Svendsen  P.A., Parving  H.H.;  Kidney function and size in diabetics before and during initial insulin treatment, Kidney Int 21 1982 683-688
 
60
Luippold  G., Beilharz  M., Mühlbauer  B.;  Chronic renal denervation prevents glomerular hyperfiltration in diabetic rats, Nephrol Dial Transplant 19 2004 342-347
 
61
Strojek  K., Grzeszczak  W., Górska  J., Leschinger  M.I., Ritz  E.;  Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy?, J Am Soc Nephrol 12 2001 602-605
 
62
Petidis  K., Anyfanti  P., Doumas  M.;  Renal sympathetic denervation: renal function concerns, Hypertension 58 2011 e19author reply e20
 
63
Hasking  G.J., Esler  M.D., Jennings  G.L., Burton  D., Johns  J.A., Korner  P.I.;  Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity, Circulation 73 1986 615-621
 
64
Cohn  J.N., Levine  T.B., Olivari  M.T.;  et al.  Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure, N Engl J Med 311 1984 819-823
 
65
Packer  M., Bristow  M.R., Cohn  J.N.; U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group  et al.  The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure, N Engl J Med 334 1996 1349-1355
 
66
The CONSENSUS Trial Study Group Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS), N Engl J Med 316 1987 1429-1435
 
67
Nozawa  T., Igawa  A., Fujii  N.;  et al.  Effects of long-term renal sympathetic denervation on heart failure after myocardial infarction in rats, Heart Vessels 16 2002 51-56
 
68
Ring-Larsen  H., Henriksen  J.H., Wilken  C., Clausen  J., Pals  H., Christensen  N.J.;  Diuretic treatment in decompensated cirrhosis and congestive heart failure: effect of posture, Br Med J 292 1986 1351-1353
 
69
Friedman  O., Bradley  T.D., Chan  C.T., Parkes  R., Logan  A.G.;  Relationship between overnight rostral fluid shift and obstructive sleep apnea in drug-resistant hypertension, Hypertension 56 2010 1077-1082
 
70
Gaddam  K., Pimenta  E., Thomas  S.J.;  et al.  Spironolactone reduces severity of obstructive sleep apnoea in patients with resistant hypertension: a preliminary report, J Hum Hypertens 24 2010 532-537
 
71
Scheffers  I.J., Kroon  A.A., Schmidli  J.;  et al.  Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study, J Am Coll Cardiol 56 2010 1254-1258
 
72
Bisognano  J.D., Bakris  G., Nadim  M.K.;  et al.  Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled Rheos Pivotal Trial, J Am Coll Cardiol 58 2011 765-773