耐多药结核病患儿的治疗效果：系统综述和meta分析

背景
儿童耐多药（multidrug-resistant，MDR）结核病是一个日益引以关注的公共卫生问题，患病人数约占全球所有MDR 结核病患者数的15%。相应的临床管理特别具有挑战性，其治疗建议仅基于有限的证据。本研究旨在评估现有的儿童MDR 结核病治疗的证据。
 

方法
我们对已发表和未发表的报告儿童MDR 结核病治疗效果的研究进行系统综述和meta 分析。检索了PubMed、Ovid、Embase、Cochrane Library、PsychINFO 和BioMedCentral 等数据库，文献截止日期设为2011 年10 月31 日。符合要求的研究是指在一个规定的治疗队列中至少包括5 例患有MDR 结核病的儿童（年龄≤ 16 岁）。主要转归为治疗成功，由治愈和完成治疗组成。
 

结果
共筛选出8 项研究，报告了315 例患者的治疗转归。我们记录到上述研究中患者和治疗方案的特征存在较多差异。开始恰当治疗的时间为2 天至46 个月不等。平均治疗持续时间为6~34 个月，随访持续时间为12~37 个月。合并的治疗成功率估计为81.67%（95% CI：72.54%~90.80%）。在所有研究中，有5.9%（95% CI：1.3%~10.5%）的患儿死亡，6.2%（95% CI：2.3%~10.2%）的患儿丢失，39.1%（95%
CI ：28.7%~49.4%）的患儿发生不良事件。最常见的与药物相关的不良事件是恶心和呕吐。其他严重的不良事件包括听力下降、精神影响和甲状腺功能减退。
 

解读
儿童MDR 结核病的治疗一直未受到重视，但对儿童患者实施治疗至少可以获得与成人患者相当的效果。规划应鼓励对儿童患者的治疗效果进行报告，尤其是在新型药物可供使用的情况下，可提高儿童MDR 结核病医疗保健的知识基础。

基金来源
无。

引言
估计世界范围内有1200 万人患有结核病，其中约65 万为耐多药（multidrug-resistant，MDR）结核病[1]。儿童结核病约占全球结核病负担的10%~15%[2]，如果仅考虑耐药结核病，儿童耐药结核的疾病负担很可能也占到相似的比例。据报告，低收入国家儿童MDR 结核病的发病率最高[2]，并且在一些地区，MDR 结核病的发病率在过去的20年间急剧上升，比如在南非的西开普地区，过去15 年间经培养确诊的MDR 结核病患者所占比例增至原来的3 倍，从2.3% 增至7.3%[3]。
在儿童中，MDR 结核病是难以检测和发现的。诊断耐药需要进行分枝杆菌培养和药敏试验（drugsusceptibility testing，DST）[4]，但是幼儿呼吸道分泌物，如痰或胃抽取物或肺外结核标本的获取有难度[5]，另外多达半数的临床诊断为结核病的儿童涂片检查结果为阴性，培养结果为阴性，导致微生物学确认相当困难[6]。耐药的微生物学确认具有严格的程序化要求，加之对成人患者DST 模式的重要性认识不足，从而大大延误了MDR 结核病的诊断和开始恰当治疗的时机[7]。这将造成疾病进展，儿童感染的风险增加，疾病并发症如结核性脑膜炎的发生风险增加，发病率和死亡率增高[8, 9]。
儿童耐药结核病常被忽视，相对于估计的疾病负担，仅有极少数的患儿在接受治疗[10]。WHO关于成人耐药结核病的治疗指南是基于对个体患者资料的meta 分析所获得的证据制订的[11]。然而，对儿童的治疗建议基于专家意见，数据主要来源于病例系列和队列研究[12,13]，样本量通常较小。因此，在治疗方案的选择上存在差异，大多根据之前服用的药物和DST 结果来选择药物[14]。由于不能确定诊断和最佳治疗方案，且担忧MDR 结核病治疗的毒副作用，故医务工作者对于儿童MDR 结核病的治疗很谨慎。
我们收集了现有儿童MDR 结核病治疗效果的证据，对其进行系统综述和meta 分析，并评价可能对治疗成功产生影响的患者和研究的特征。
 

方法
检索策略和选择标准
在Pu bMe d 、Ov i d 、Emb a s e 、Co c h r a n eLibrary、PsychINFO 和BioMedCentral 数据库对发表的文章进行了检索，截止日期设为2011 年10 月31 日。制定高度敏感的检索策略，使用以下检索词（均为扩展MeSH 主题词和自由词）组合：“结核（tuberculosis）”,“ 耐多药（multidrugresistance）”、“耐多药（multidrug resistant）”、“治疗转归（treatment outcomes）”和“儿童（children）”。查阅所有检索文章的参考文献。此外，检索国际防痨与肺病联盟2004~2011 年间所有电子版的会议摘要。必要时与相关研究的作者取得联系，以澄清问题并获取更多信息。在检索摘要时不限制语言。由两名研究人员（DE，NF）对所有的摘要和全文进行审核，意见一致则将文章入选。在意见有分歧的情况下，通过第三方仲裁（GSC），包括在需要时联系研究作者进行确认，最终达成一致。在定义的治疗队列中，包含5 名以上儿童（年龄≤ 16 岁）的研究符合纳入要求。考虑到可能缺乏数据，故包含5 名或更多儿童患者的病例系列也被纳入。符合以下条件的患者被视作患有MDR 结核病：提供二线药物，同时具有结核病临床证据且已知与MDR 疾病有接触，或者经DST 证实对分离出的结核分枝杆菌耐多药。
 

数据提取
从符合条件的研究中独立、一式两份地提取数据。主要转归是“治疗成功”。参照WHO 的分类标准来记录治疗效果：治疗成功（治愈、完成治疗、或两者兼有）、死亡、丢失（定义为失访的所有患者）[11]。治疗成功定义为治愈和完成治疗的结合，与这些研究的定义一致。中期转归按照调查人员的分类标准划分为“可能治愈”或“失败”，之后分别被纳入治疗成功组和失败组。所有从报告治疗的医疗机构转出的患者均视为丢失，这与其他MDR 结核病的治疗效果评价一致[15]。次要转归是死亡、丢失和不良事件。对于每项研究，收集以下信息：患者特征（ 年龄、HIV 感染情况、前期治疗和耐药情况），研究的相关信息（研究背景、治疗方案、治疗用药的平均数量、治疗时间、随访持续时间、治疗是个体化还是标准化的），以及研究转归的定义。提取如下可影响治疗成功的信息来确定研究质量，包括：是否提供以DST 为指导的个体化治疗方案，是否使用注射药物，是否在开始治疗时收住院，治疗完成率，以及治疗支持的提供情况。
 

统计分析
对治疗成功患者所占比例、不良转归出现频率的点估计及95% 可信区间进行计算。对治疗成功采用保守估计，所有的丢失均视为治疗失败。使用Freeman-Tukey 反正弦平方根转换的方法来稳定原始比例的变异[16]，使用DerSimonian-Laird 随机效应模型来计算汇总的估计值[17]。使用Bayesian 随机效应模型及Monte Carlo 方法中的Markov 链模拟变异，对主要转归开展灵敏度分析[18]。计算τ2 统计量来评价由各研究之间的异质性所致的总体变异的比例，因为这种测量受研究数量的影响较小[19]。使用单变量灵敏度分析及卡方检验对异质性的可能来源进行探讨，以确立以下协变量的潜在影响：DST 确认试验（占到队列≤ 50% 或>50%），治疗持续时间（≤ 18 个月或>18 个月），使用注射药物（占到队列≤ 80% 或>80%），年龄（≤ 5 岁或>5 岁），以及HIV 感染情况（占到队列≤ 30% 或>30%）。所有的p 值均为双侧，p<0.05 视为差异有统计学意义。应用Stata（version 12） 和MetaAnalyst（version Beta 3.13）软件进行统计学分析。
 

基金来源
本研究无基金支持。通讯作者可访问本研究的所有数据，并承担决定提交发表的最终责任。
 

结果
纳入本分析的8 项研究（图1）来自5 个国家（秘鲁[20]、西班牙[21]、美国[22,23]、南非[7,24,25] 和拉脱维亚[26]）的治疗项目，报告了8 例[21] 到111 例[24]不等患者的治疗转归。1 项研究为会议摘要[26] ；其余7 项研究均为全文发表。这些研究的背景不同，包括了MDR 结核病负担高[7,21,24,25] 和低的国家[17,22,23,26]。儿童患者的年龄中位数为25[25]~132 个月[20]，HIV 的血清阳性率为0%[22]~54%[25]（表1）。有4 项研究报告，大多数患儿曾接触过1 例成人MDR 结核病患者[7,20-22]（表1）。之前曾接受过治疗的患者比例为0%[21]~87%[20]（表1）。治疗持续时间为6~34 个月[22]，多数研究的治疗持续时间至少为18 个月，这与WHO 所推荐的治疗标准相符（表2）[7,20,22,24]。4 项研究报告了随访持续时间的中位数，为12[25]~36.7 个月[7]（表2）。 

患者接受恰当治疗的时间从2 天[7] 到46 个月[20] 不等。所有研究均向患者提供了以DST 结果为指导的个体化治疗方案并报告了很高的治疗完成率，大部分研究[7,20-22,24-26] 为多数患者提供了注射药物（表2）

大多数患者的治疗是在医院开始的（表2）[7,20,21,23-25]。我们没有得到足够的广泛耐药结核病治疗效果的数据可以列入本综述。
纵观所有在个性化治疗方案（315 例患儿）中使用二线药物的研究，大多数患儿治疗成功（τ2为200.7 ；图2）。使用Bayesian 方法进行合并估计时， 比例变化很小（80.1% 的患儿治疗成功，95% CI ： 67.0%~92.0%）。在亚组分析中，多数患者使用注射药物的研究中成功治疗的比例（87.2%，95% CI ： 74.7%~99.8%） 高于很少使用注射药物的研究（62.6%，95% CI ： 45.3%~80.0% ；p=0.02），其他所有协变量（DST 确认试验、治疗持续时间、年龄和HIV 感染情况）对治疗成功的影响均无统计学意义，但因样本量小，我们无法得出任何明确的结论。
所有研究共报告了22 例死亡，合并后的总死亡率为5.9%（1.3%~10.5%）。19 例患儿丢失，合并后的比例为6.2%（2.3%~10.2%）。6 项研究（182 例患者）[7,20-22,24,26] 报告不良事件很常见， 合并后的不良事件发生率为39.05%（28.7%~49.4% ；图3）。多数研究都对儿童开展定期临床筛查（不同研究的期限不同），如有任何疑虑则提请调查。最常见的药物相关不良事件是恶心（表3）。其他严重的不良事件有听力下降、精神影响和甲状腺功能减退。若出现轻微的不良事件，治疗基本上可以继续，无需停用任何药物。若出现较严重的不良事件，则停用可能导致不良事件的药物，对患者采用另外的治疗方案。
 

讨论
我们的系统回顾提示，儿童MDR 结核病是能够成功治疗的，治疗获得成功的儿童总比例至少与接受个体化治疗方案的成人患者（64%）相同[15]。儿童患者的死亡率和丢失率似乎低于成人患者，但这些差异没有统计学意义。
部分研究缺乏详细的不良事件数据，且多数研究未系统记录不良事件。然而，超过1/3 的儿童患者发生不良事件。这一发现提醒我们迫切需要更有效的药物、适宜儿童的药物配方和更好地了解适用于儿童患者的最佳剂量。之前的研究曾报告，儿童患者对二线药物不良事件的发生率要低于成人患[27]。在一项研究中[28]，调查人员对成人和儿童患者的不良事件发生率进行了比较，结果显示在使用类似积极个体化治疗方案的病例系列中，成人患者中胃炎和精神影响的发生率约为儿童患者的3 倍。因为不能获得成人病例不良事件发生情况的汇总估计[15,29]，儿童和成人患者的不
良事件发生率无法进行比较。
与专家意见[30] 和评论[31] 一致，我们的亚组分析也表明注射药物的使用与儿童MDR 结核病的治疗转归改善有关。MDR 结核病可能的最佳治疗持
续时间尚未确定，其建议主要是基于专家意见[30]。
在本综述中，儿童患者的治疗持续时间平均来看要短于成人患者[15,27]。在很多儿童患者中，MDR结核病呈现出少菌的特性，提示在儿童患者中杆菌的清除要快于成人患者[7]，尽管在纳入本综述的一项研究中，痰涂片阳性疾病的发生率非常高，但这很可能是由于在MDR 结核病被诊断之前疾病的进展所致[24]。缩短治疗持续时间是MDR 结核病管理方案的一个重要目标[32]，采用较少的药物、较短的治疗持续时间（与成人患者18 个月相比仅为12 个月）可能可以满足早期、非广泛耐药性儿童期疾病的治疗要求[33]。将来的研究应进一步评估缩短治疗时间作为一种限制成本和不良事件的方法的可能性，特别是因为诊断能力的提高有可能增加需要治疗的患者数量[34]。
至开始恰当治疗的时间平均为2.5~9.2 个月，如此长的延误很可能是由确诊困难造成的。在恰当治疗之前的延误提醒我们注意需要开发快速、可靠、经济能够负担的儿童结核病的诊断方法[35]。如果此方案要用来治疗更多的儿童，且不需要严格的MDR 结核病证据，则可及早开始对儿童患者进行治疗，这或许将改善治疗转归。为了做到这一点，治疗实践需要做出重大的改变，这样一来，有临床结核病症状及MDR 结核病接触史的儿童患者，若认为所患疾病有可能是MDR 结核病，则可以在等待微生物学试验检测结果的同时启动MDR结核病治疗。目前，对于这样的儿童患者使用一线药物进行治疗，同时等待微生物学耐药确认或临床治疗失败。然而，因为现有药物相关的不良事件的发生率较高，故只有在可以获得新型、毒性更低的药物时，这种治疗策略才会更具有可行性。
本研究有以下几个优势和局限性。我们对预期中的异质性使用了随机效应分析和亚组分析。还使用了宽泛和有包容性的查询策略，但是不能排除发表偏倚的风险。现有的证据基础也存有若干局限性。纳入分析的所有研究均是观察性的，由于未测量的变量，如医务人员的水平和治疗方案的投入（如对患者的物质和社会支持）可能影响治疗转归，故有可能产生偏倚。另一局限性是我们仅能对合并数据做meta 分析；预计一项对个体患者数据的meta 分析能进一步提供关于治疗成功的临床决定因素的信息[36]。一些发表的儿科队列研究的数据较少，导致总体估计的精度较差，结果的外推也受限。然而，决定通过meta 分析来汇总数据，是由于相对于单个研究报告的数据，前者可为治疗成功提供更为精确的估计值[37]。应鼓励研究项目报告对儿童MDR 结核病的治疗转归，以提高医疗保健的知识基础，尤其是因为新型药物即将出现。尽管可能很好地记录了主要不良事件[38]，但观察性研究较少报告轻微毒副作用有可能导致我们的meta 分析对此低估。而总体上，对观察性研究中不良事件发生率的估计与试验性研究报告的结果相当[38]。另一局限性是确定导致特定不良事件的药物有困难，因为儿童患者使用多种具有重叠毒性的药物进行治疗。
本研究的结果提醒我们注意，迫切需要鼓励更多的儿童MDR 结核病研究报告治疗转归。若干个报告由于数据没有明确按年龄分组，因而错失被纳入的机会，最终不得不被排除[39,40]。此外，儿科治疗方案中对于研究特征的记录存在差异，提醒我们注意儿童结核病研究项目的数据收集过程和报告需要进行标准化[41]。尽管在纳入meta 分析的研究所覆盖的时间期限内，对成人MDR 结核病治愈定义的统一已取得实质性进展[42]，但这个定义并不适用于儿童结核病。这个定义的缺失意味着需谨慎地解读各研究间的比较，需要制定一个标准化的定义来提高未来研究和方案评估结果的可比性。然而，从我们的研究结果来看，应鼓励医务工作者治疗儿童MDR 结核病，儿童患者是能够达到成功治疗的，且成功率可能高于成人患者。