ANCA相关性血管炎的基因型可指导治疗

一项全基因组关联研究的结果提示，基因在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎的发病机制中发挥着关键作用，而且该病的2种主要临床综合征(肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎)之间存在遗传差异。这项研究7月19日在线发表在《新英格兰医学杂志》上(N. Engl. J. Med. 2012 July 19 [doi: 10.1056/NEJMoa1108735])。

这一结果也支持了“蛋白酶3ANCA相关性血管炎和髓过氧化物酶ANCA相关性血管炎是不同的自身免疫综合征”的理论。主要研究者、英国剑桥医学研究所的Paul A. Lyons博士表示，如果上述研究结果得到证实，对免疫致病机制和临床治疗都会产生重要影响。

为了确定遗传危险因素，以及评估肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎是否具有共同的遗传背景，研究者对英国1,233例ANCA相关性血管炎患者和5,884名对照者进行了基因分型(探索队列)，并在1个包含1,454例患者和1,666名对照者的北欧队列中也进行了基因分型(复制队列)。

综合分析探索队列和复制队列的数据，研究者发现有4个单核苷酸多态性（SNP）超过了全基因组关联的显著性阈值，其中3个来自主要组织相容性复合体（MHC）。在这3个SNP中，最显著的1个位于编码HLA-DPB1的基因内。第4个SNP位于14q32的SERPINA1位点。另外根据先验假设而加入复制队列分析的1个PRTN3的SNP，也被证实与该病显著相关。“这些数据表明，ANCA相关性血管炎的遗传学基础已超出了MHC的范围。”

根据肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎的诊断将探索队列患者细分后，研究者分析发现，两组患者在所有3个MHC相关性SNP方面均不同，“基本上所有的关联都限于肉芽肿性多血管炎患者”。研究者指出：“SERPINA1也是如此，尽管在直接比较肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎患者时未见显著差异，但如果将每个亚型与对照者进行比较就会发现，它仅与肉芽肿性多血管炎相关，而与显微镜下多血管炎无关。”PRTN3似乎也与肉芽肿性多血管炎关联更强，一些显著性较弱的SNP也是如此。“总体而言，有证据表明，肉芽肿性多血管炎与显微镜下多血管炎在和MHC、SERPIN位点的遗传学关联方面均有明显区别。

基于蛋白酶3和髓过氧化物酶ANCA特异性的亚组分析显示，MHC、SERPINA1和PRTN3位点均有显著差异，这几个位点均与蛋白酶3 ANCA有遗传学关联，而与髓过氧化物酶ANCA无关。进一步分析表明，携带蛋白酶3 ANCA的患者的HLA-DP及其相关SERPINA1和PRTN3的SNP，与肉芽肿性多血管炎有关，而携带髓过氧化物酶ANCA的患者则不存在这种现象。在显微镜下多血管炎患者中，HLA-DQ SNP与髓过氧化物酶ANCA相关，而与蛋白酶3 ANCA无关。“ANCA相关性多血管炎并不是一种疾病。蛋白酶3 ANCA多血管炎和髓过氧化物酶ANCA多血管炎之间明显的遗传学差异，对发病机制和临床治疗都有重要意义，值得进一步研究。”

Lyons博士及其同事报告称，除了研究资金以外无相关利益冲突。这项研究由英国心脏基金会、Wellcome信托基金、国立卫生研究所剑桥生物医学研究中心、医学研究理事会、英国肾脏研究学会；西英格兰地方综合研究网络、诺福克和萨福克地方综合研究网络、德国研究基金会，以及欧盟FP7感染诱发慢性自身免疫协会。

随刊述评：向前迈出了一大步

Maria C. Cid博士在随刊述评中指出，鉴于特定SNP携带者罹患这些罕见疾病的风险仅轻度或中度增加，这项研究在疾病分类和诊断方面的直接临床意义尚不成熟。但即使存在这些局限性，上述研究仍然是向前迈出的一大步，而且还为将来的研究提供了一些有趣的问题。“ANCA阴性的变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss综合征)患者，不同种族的患者，都是值得进一步研究的人群。”(N. Engl. J. Med. 2012 July 19 [doi: 10.1056/NEJMe1203592])

对特定区域的精细定位、对罕见SNP的寻找、SNP对病情严重程度的影响、非SNP变异也可能提供有价值的信息，她补充道，协作网络在这项研究中的重要支持作用为我们利用新一代技术开展更大规模的综合性研究奠定了坚实基础。

CID博士供职于巴塞罗那大学和August Pi i Sunyer生物医学研究所。她报告称与百时美-施贵宝、Centocor和罗氏公司存在经济联系。

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