皮下注射曲妥珠单抗疗效与静脉剂型相当

一项随机开放性Ⅲ期研究显示，对于HER2阳性乳腺癌女性患者，皮下注射剂型的曲妥珠单抗具有与静脉注射剂型相当的药代动力学和应答率。

在这项名为HannaH、发表于《柳叶刀-肿瘤学》8月9日在线版的国际研究中，使用这两种剂型的患者在6个周期的新辅助治疗过程中，血药谷浓度始终未见显著性差异。研究结束时，皮下组和静脉组分别有45%和41%的患者获得了病理学完全应答(pCR) (2012 [doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70329-7])。

皮下注射型曲妥珠单抗(赫赛汀)只需5分钟即可注射完毕，患者可在家中自行注射；而静脉注射型则需要90分钟才能给药完毕，而且必须在诊室内使用。 主要研究者、巴西Amaral Carvalho医院的Gustavo Ismael博士指出，如果临床结果也与上述发现一致，那么皮下注射型曲妥珠单抗将成为非常诱人的治疗选择。“给药时间缩短意味着可以为患者、医生和护士节约大量时间。”

基因泰克公司的发言人Susan Willson表示，该公司正在分析HannaH和其他研究的数据，以决定是否要向美国食品药品管理局(FDA)提交皮下注射型曲妥珠单抗的上市申请。在今年早些时候，基因泰克的母公司罗氏向欧洲药品协会(EMA)提交了扩展使用皮下注射型曲妥珠单抗的申请，所要求的适应证为HER2阳性乳腺癌。

曲妥珠单抗与新辅助化疗联用

HannaH(采用赫赛汀增强新辅助治疗)试验将596例HER2阳性乳腺癌女性患者随机分组，给予6个周期的新辅助化疗，联用静脉注射型或皮下注射型曲妥珠单抗，均每3周注射1次。皮下注射剂为600 mg固定剂量的曲妥珠单抗+重组透明质酸酶PH-20，由护士在患者大腿部注射。透明质酸酶可暂时降解间质透明质酸，以增大可容纳注射剂的空间。皮下组患者未使用负荷剂量，而静脉组患者接受8 mg/kg负荷剂量序贯6 mg/kg维持剂量。随访至24个月或至疾病复发。

两组患者的化疗方案均包括4个3周周期的多西他赛(泰素帝)序贯4个周期的氟尿嘧啶和环磷酰胺。所有患者术后均继续使用曲妥珠单抗治疗1年。患者的中位年龄为50岁。大约50%的患者为雌激素阳性肿瘤。超过半数的肿瘤可以手术，超过1/3为局部晚期肿瘤，约6%为炎症性乳腺癌。两组患者的中位随访时间均略多于1年。

结果显示，两种剂型的曲妥珠单抗的药代动力学特征相似。在第1个周期后，皮下组与静脉组的平均血药谷浓度相似(32.7 vs. 34.5 μg/ml)，第3个周期之前仍然相似(45 vs. 48 μg/ml)。至第8个周期时，几乎所有患者(98%)都达到了治疗浓度(≥20μg/ml)。 皮下组患者术前的平均血药谷浓度为58 μg/ml，静脉组患者为79 μg/ml。

疗效与毒性均相似

疗效分析纳入了523例患者，结果显示皮下注射型不劣于静脉注射型。完成治疗分析显示，皮下组和静脉组分别有45%和41%的患者获得了病理学完全应答，治疗意向分析也得出了相似结果(42% vs. 37%)。两组的总应答率(完全应答+部分应答)具有可比性。无事件生存率和总生存率的相关数据尚不成熟，本次未予报告。

皮下组与静脉组的不良事件发生率相似：脱发(均为63%)，恶心(均为49%)，中性粒细胞减少(44% vs. 46%)，腹泻(34% vs. 37%)，无力(均为25%)和疲乏(23% vs. 26%)。两组均有52%的患者发生了至少1次严重不良事件，最常见的为中性粒细胞减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少。

有4例患者死于不良事件：1例来自皮下组，3例来自静脉组。包括皮下组1例66岁、合并肺纤维化的肥胖患者死于急性肺炎；静脉组1例有高血压病史的肥胖患者死于心肌梗死，1例合并高血压和糖尿病的超重患者猝死，1例出现了发热性中性粒细胞减少的患者死于脓毒症休克。研究者称，脓毒症休克和心源性死亡均归因于治疗。

两组中发生3级不良事件的患者比例相似，但其中被评为严重的不良事件，在皮下组和静脉组分别为18%和7.7%。“2级不良事件与之相似，皮下组和静脉组分别有1.5%和0.5%被评为严重。”对于两组在严重不良事件方面的差异，研究者未能给出解释，但怀疑自己在评估皮下组患者时可能更为保守。

皮下组有2例患者出现轻度慢性心力衰竭，这2例患者均为有高血压病史的肥胖患者。静脉组和皮下组分别有6例和7例患者左心室射血分数明显下降。 皮下组和静脉组分别有10例和20例患者出现抗曲妥珠单抗抗体，但血药谷浓度未受影响。

罗氏公司资助了这项研究。Ismael博士报告称接受了由罗氏提供的酬金。他的合作者也报告了多种利益冲突，包括差旅费、讲课费、研究支持和雇佣关系等。

相关述评：时间将证明pCR的重要性

西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron肿瘤学研究所的Jose Perez-Garcia博士和Javier Cortes博士指出，可由皮下快速注射的曲妥珠单抗具有若干明显优势(Lancet Onc. 2012 Aug. 9 [doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70367-4])。“首先，仅需5分钟即可注射完毕，且不需要保护静脉针，使得皮下注射治疗更显便利。其次，除了节省时间之外，皮下剂型还能在家中给药，患者就不必频繁前往医院，其生活的受干扰程度将明显降低，这对于患者保持心理健康非常有益。”

但这项研究未报告患者更倾向于哪种给药方式，以及家中给药对生活质量的影响如何。不过，另一项随机研究PrefHer将解答这些问题。

他们还指出，在根据病理学完全应答(pCR)数据快速批准新辅助药物方面，HannaH研究开了先河。不过，pCR作为终点指标的资格尚未得到充分审查。“pCR有2个主要局限性。首先，我们不知道pCR是否必然会转化为无病生存或总生存获益。其次，我们也不清楚需要多大比例的患者获得pCR，才足以确定2种药物之间或同种药物的2种给药方法之间的非劣效性。第三，对于远期不良反应的分类方法也值得商榷，因为在获得pCR之后仍可能发生很多不良事件，后者也应当被考虑到。”

爱思唯尔版权所有  未经授权请勿转载