外周T 细胞淋巴瘤：分子靶向前景佳 亟需全面评估

张伟京教授

机构： 军事医学科学院附属医院（北京307医院）淋巴瘤科 介绍： 中国 军事医学科学院附属医院（北京307医院），淋巴瘤科（肿瘤二科）主任, 中国人民解放军放射肿瘤专业委员会常委,北京医学会放射肿瘤委员会委员，中国淋巴瘤北方协作组主要成员和发起人之一。培养硕士、博士研究生16名。参与撰写肿瘤专著7部，发表学术文章60余篇，获北京市科技成果二等奖和军队医疗成果三等奖各1项。 从事肿瘤内科临床及基础研究工作20余年，在淋巴瘤的化疗、放疗、生物靶向治疗、造血干细胞移植和肿瘤热疗等方面积累了丰富的临床经验。诊治来自全国的淋巴瘤病例逾千名。引入国际最新治疗理念，开展淋巴瘤临床诊治研究，参加国际国内多中心抗淋巴瘤新药临床协作研究，可以给患者第一时间免费带来新药及其信息。针对我国淋巴瘤特点，提出淋巴瘤治疗的新策略，参与和组织全国临床协作。经常应邀在国内学术会议, 就淋巴瘤的诊治和研究新进展作专题学术报告,积极倡导和实践科学和人文结合的现代淋巴瘤防治新理念。

▲ 军事医学科学院附属307 医院淋巴瘤科 仲凯励 张伟京

外周T 细胞淋巴瘤（PTCL） 是成人T/NK 细胞淋巴瘤中的一大主要类型。2011 年“ 国际外周T 细胞淋巴瘤计划” 分析结果显示，PTCL 的中位发病年龄为60 岁，69％患者诊断时为中晚期，87％患者有结内病变，且结外病变发生率高达62 ％。5 年无失败生存率为20 ％， 总生存率为32％。

PTCL 总体疗效均不佳， 目前尚无标准治疗， 本文就分子靶向药物对PTCL 的治疗进展做一阐述。

阿仑珠单抗不推荐作常规一线治疗

阿仑珠单抗是一种抗T 细胞表面CD52 分子的单克隆抗体药物。

阿仑珠单抗+CHOP 方案 意大利研究组进行的GITIL 研究纳入24 例PTCL 患者， 包括间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤和外周T 细胞淋巴瘤非特异型，给予阿仑珠单抗30 mg 联合CHOP 方案，每4 周一次，共8 周期。结果显示，2 年无进展生存（PFS）率为48%，总生存（OS）率为53%，未显示出显著优势。

2011 年美国血液病学会（ASH）年会报道阿仑珠单抗联合CHOP 方案治疗PTCL（ACT-1 研究）的中期安全性分析，加用阿伦单抗组重度粒细胞减少、贫血均显著高于不加阿仑单抗组，且有1 例因感染死亡，血小板减少在两组中则无明显差别。

阿仑珠单抗+FCD 方案 一项Ⅱ期临床研究纳入初治患者27例，复治患者11 例，给予阿仑珠单抗联合FCD方案。结果显示，尽管2 年OS 率为61％，完全缓解（CR）率为39％，但是毒性明显，初治患者中有6 例，复治中有1 例发生治疗相关死亡。

因此，阿仑单抗目前不推荐为常规一线治疗。尽管如此，对于复发难治的患者，仍有临床试验在进行。

阿仑珠单抗+EPOCH 方案 2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了阿仑珠单抗联合EPOCH 方案治疗PTCL患者，30 例患者的中位生存时间15.4 个月，其中结内病变的患者明显优于结外病变（58.3%vs. 27.8%）。值得注意的是，不良反应中巨细胞病毒感染率高达50%，Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为25%；最终有3 例发生治疗相关死亡，其中2 例为粒细胞缺乏症合并败血症。因此阿仑珠单抗的不良反应是限制其应用的重要问题。

Pralatrexate 或具逆转耐药优势

PROPEL 研究是近年来PTCL 的主要研究进展之一，研究采用的Pralatrexate 是一种叶酸代谢抑制剂，也是目前美国FDA 唯一批准用于难治复发PTCL 的治疗药物。在此项试验中，纳入111 例PTCL 患者，Pralatrexate 单药每周30mg/m2， 连续6 周，7 周为一疗程。尽管总反应率不高，但是1 年PFS 达22 ％，OS 率达56％，作为单药治疗复发难治PTCL，这个结果令人鼓舞。进一步分析显示，Pralatrexate 可能具有逆转耐药的作用，其有效率高于前面化疗的疗效。

Romidepsin 治疗相关毒性值得关注

Romidepsin 属于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，是另一种治疗PTCL 的新型药物，可用于治疗复发难治PTCL。研究显示，给予Romidepsin 单药14 mg•m-2•d
1，d1，8，15，28 d/ 周期×6，总反应率达34 ％， 中位缓解持续时间达12 个月。值得注意的是，超过10 ％ 的患者出现治疗相关毒性， 需在进一步研究中关注。

Brentuximab Vendotin 较高缓解率令人鼓舞

B r e n t u x i m a b V e n d o t i n（SGN-35）是一种将抗CD30抗体与抗微管药物MMAE 耦联的药物，目前主要的适应证为霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤。

在Ⅰ期临床试验中给予1.8mg/kg，q3w×16，7 例间变大细胞淋巴瘤患者中有6 例达CR。因此很快进入了单组多中心Ⅱ期临床试验，入组复发难治患者，ALK- 占70%。结果显示，总缓解率高达87％，其中CR 为率57％。Ⅲ / Ⅳ毒性中粒细胞减少发生率为17％，神经毒性发生率为13％，其余常见不良反应包括腹泻、贫血等。

硼替佐咪治疗PTCL 有待验证

硼替佐咪是治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和其他复发难治淋巴瘤的常用药物。硼替佐咪联合CHOP 方案治疗复发难治皮肤T 细胞淋巴瘤和PTCL，共12 例，总反应率达67％，其中CR 率为61.5%，这一结果较历史对照有显著提高，但是入组病例以皮肤病变为主，因此还需在PTCL 患者中进一步验证。

Plitidepsin 可用于反复治疗后骨髓功能欠佳患者

Plitidepsin 是一种脱氢膜海鞘素。一项入组29 例复发难治PTCL 患者的Ⅱ期临床试验，给予Plitidepsin 单药3.2 mg/m2 i.v.d1，8，15，q4w。总反应率为20％，中位生存为10.2 个月。骨髓毒性相对较轻，Ⅳ度粒细胞减少和血小板减少发生率均为6％左右，适用于反复治疗后骨髓功能欠佳患者。Plitidepsin与化疗联合方案目前也在临床试验中。

Zanolimumab 联合化疗疗效或比单药更理想

抗CD4 的单克隆抗体Zanolimumab 也是一种新型的PTCL 治疗药物。在21 例患者中， 总反应率为24 ％。尽管这一结果并不理想，但是Zanolimumab 联合化疗的方案，目前正在进行中，结果值得期待。

地尼白介素疗效显著但毒性较大

地尼白介素是由白喉毒素与其配体IL-2 组成的一种重组融合蛋白，与IL-2 受体结合后，可抑制细胞生长并可导致细胞死亡。目前地尼白介素已经被FDA 批准用于治疗皮肤T 细胞淋巴瘤。

在地尼白介素治疗初治PTCL 的临床Ⅱ 期CONCEPT试验中，与CHOP 方案联合，49 例患者中CR 率75.7%，2年PFS 率为41％。尽管疗效显著，但是毒性较大，有7 例患者因药物毒性退出试验，包括2 例心脏停止，因此进一步临床应用需要注意。

MLN8237 治疗T 细胞淋巴瘤疗效值得期待

Aurora A 激酶（AAK）与肿瘤的发生有关，它所编码的基因也被认为是一种新的癌基因。因此AAK 抑制剂是目前肿瘤新药研究的研发方向。

MLN8237（Alisertib） 是一种强力的AAK 抑制剂，Ⅰ期临床试验入组的受试者均为白血病患者。2011 年ASH 报道了Ⅱ期临床试验结果，在41 例可评价患者中，包括B 细胞淋巴瘤和T 细胞淋巴瘤患者，平均年龄68 岁，73.2% 的患者出现Ⅲ / Ⅳ度不良反应，约一半患者需要减量，有3 例死亡病例可能与治疗相关。值得注意的是，尽管总反应率（32%）不高，但在PTCL患者中总反应率高达57%。正因如此， 有学者认为，MLN8237或许对T 细胞淋巴瘤更加有效。

2012 年ASCO 启动一项大宗的T 细胞淋巴瘤临床试验，在全球140 个医学中心拟入组354 例PTCL， 治疗选择以下四种药物之一：Alisertib、Pralatrexate、Romidepsin 和Gemcitabine，以评价这几种药物对PTCL 的疗效。

其他新药

正因为目前缺乏PTCL的标准治疗方案， 除少数药物如Pralatrexate、SGN-35/Brentuximab Vendotin 外， 其他药物并没有获得肯定性结果， 因此新药层出不穷。目前针对PTCL 的临床试验，全球高达500 多项。新型药物包括Pentostatin、Nelarabine、C l o f a r a b i n e 、V o r i n o s t a t 、T e m s i r o l i m u s 、S o r a f e n i b 、Enzastaurin、Anti-CD2 等。

结语

综上所述，分子靶向治疗是PTCL 的重要发展方向，个别药物成绩突出，但是多数药物疗效和副作用均在评价中，特别是潜在副作用需要关注。

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