ASCO 2012淋巴瘤研究进展集萃

第48届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期在芝加哥召开。本次大会呈现了许多关于临床肿瘤的最新进展，淋巴瘤领域也是亮点纷呈。纵观此次会议，淋巴瘤的主要热点集中在惰性淋巴瘤的研究，除此之外还涉及复发难治侵袭性淋巴瘤行异基因移植、霍奇金淋巴瘤（HL）化疗方案的选择以及多发性骨髓瘤（MM）的治疗新药物等方面。

惰性非霍奇金淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤

多种治疗选择 优势各异

尽管滤泡性淋巴瘤（FL）难以治愈，但约40%患者生存仍可超过10年，患者在较长的疾病发展过程中具有异质性，因此治疗方法与时机的选择应个体化。

R-CVP、R-CHOP与R-FM方案 意大利研究小组FIL报道了FOLL05研究结果，该研究纳入534例晚期FL患者，随机分至R-CVP 组、R-CHOP组、R-FM组接受8周期化疗。经治疗全部患者有效率达91%。中位随访34个月后，上述三组患者3年治疗失败率分别为46%、64%、61%（R-CHOP组 vs. R-CVP组，P=0.007；R-FM组vs. R-CVP组，P=0.021；R-FM组 vs. R-CHOP组，P=0.969）。3年OS率分别为98%、95%、93%，各组比较均无显著差异。R-FM组Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少发生率较高。随访过程中有23例患者发生第二肿瘤，三组发生率分别为2%、3% 和8%。该项研究提示，经R-CVP方案治疗3年TTF与PFS较R-FM、R-CHOP方案组优，但三组患者OS相似。

苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R）与R-CHOP方案 基于苯达莫司汀在复发、难治性淋巴瘤中取得了良好的疗效，德国低度恶性淋巴瘤协作组开展StiL NHL1研究，纳入549例初治惰性淋巴瘤患者，其中FL患者占一半以上，随机接受B+R或R-CHOP方案治疗。中位随访45个月结果显示，与R-CHOP组相比，B+R组完全缓解（CR）率更优（40.1% vs. 30.8%，P=0.03），PFS显著延长（69.5个月vs. 31.2个月，P<0.001）。亚组分析显示，除边缘区淋巴瘤外，其他各组织学亚型淋巴瘤均可从B+R治疗获益；乳酸脱氢酶（LDH）值正常者可从B+R方案获益；B+R方案PFS获益与患者年龄无关。B+R组脱发、感觉异常、口腔炎、感染的发生率低于R-CHOP组，但皮肤过敏、红斑发生率稍高，不需调整剂量。中位随访4年时两组第二肿瘤发生率相似，两组OS无显著差异。

美国弗吉尼亚大学癌症中心Micheal E.Williams教授点评道：“该研究确立了B+R作为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和不适宜移植的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一线治疗方案。与R-CHOP方案相比，B+R方案疗效相当或更好，且毒性较低。”

I131- tositumomab+CHOP与R-CHOP方案 尽管化疗可使患者取得较高有效率，但复发仍不可避免，因此研究人员开始探索维持治疗或巩固治疗的方法。一项Ⅲ期随机临床研究（S0016）对比R-CHOP方案与I131-tositumomab联合CHOP方案一线治疗FL，入组554例伴有大包块的Ⅱ～Ⅳ期FL患者，随机分至R-CHOP-21组化疗6周期或CHOP方案化疗6周期后采用I131- tositumomab作为巩固治疗。结果显示，上述两组患者2年PFS率分别为76%和80%（P=0.11），2年OS率分别为97%和93%（P=0.08）。亚组分析尚未显示出PFS或OS有明显获益。同时该研究还表明FLIPI、FLIPI2以及LDH与β2微球蛋白水平均为强效预后指标，且LDH联合β2微球蛋白水平指标与FLIPI指标对患者的预后价值等同。



单药来那度胺与联合利妥昔单抗方案 对于FL患者来说，来那度胺（L）与R单药治疗均有效。一项随机Ⅱ期临床研究（CALGB 50401）比较 L单药治疗与LR联合治疗效果，研究入组94例复发FL患者，患者均接受过R单药或联合治疗，且至末次R治疗时间至少在6个月以上。患者中位年龄为63岁，60%患者FLIPI评分为中高危。 L组和 LR组最常见的3~4级不良反应包括粒细胞减少（16% vs. 19% ），乏力（9% vs. 14% ），血栓（16% vs. 4%，P=0.158）。L组有效率为49%（CR率为13%），LR组有效率为75%（CR率为32%）。中位随访1.5年，L组与LR组EFS分别为1.2年和2.0年（P=0.0063）。该研究表明，L联合R较L单药治疗复发FL更为有效，二者毒性反应相当。LR方案今后有望与新药联合在初治或复发的FL患者中取得更好的疗效。


惰性非霍奇金淋巴瘤：初治小淋巴细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤

诱导后获CR或PR者继续利妥昔单抗维持治疗获益

本次大会报道了一项关于低瘤负荷惰性NHL患者接受R维持治疗（MR）或进展后R再次治疗（RR）的Ⅲ期随机临床研究（E4402）亚组分析结果。研究入组137例初治小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）与边缘区淋巴瘤（MZL）患者，所有均接受R 375 mg/m2 每周给药，共4次后有效者（57例，41%）随机分为MR组（每3个月给药1次，32例）和RR组（进展后每周给药共4次，25例）。所有患者分期均为Ⅲ~Ⅳ期，两组患者接受R的中位周期数分别为17.9、5.8。随访4.3年，两组患者治疗失败时间（TTF）分别为3.74年、1.07年（P=0.0002）。随访至3年时100%的MR组患者均未接受细胞毒药物化疗，而RR组此比例为70%（P=0.0002）。MR组有2例患者发生了3~4级毒性反应，1例为粒细胞减少，1例为脑病。

从上述结果可以看出，SLL与MZL患者接受MR改善了TTF与至首次细胞毒治疗时间（TTCT），而FL患者并未显示出MR优势。所以对于非FL的低瘤负荷惰性淋巴瘤患者来说，经R诱导治疗后获CR或PR者可从MR治疗获益。

侵袭性非霍奇金淋巴瘤

大剂量化疗+异基因移植疗效甚佳

既往对于异基因移植在高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗中意义尚未明确，移植物抗白血病（GVL）效应也尚不清楚。本次会议报道了德国侵袭性淋巴瘤协作组的一项前瞻性研究结果，该研究纳入84例原发耐药、早期复发（12个月内）以及复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，其中B细胞淋巴瘤患者为61例，T细胞淋巴瘤患者为23例。清髓性预处理（氟达拉滨 125 mg/m2，马法兰 12 mg/kg，环磷酰胺120 mg/kg）后联合异基因移植（其中相关供者24例，无关供者60例；57/84例患者接受了10个HLA位点相合的移植物）。
结果显示，3年OS率与PFS率分别为42%、40%。非复发死亡率（NRM）在移植后100 d为12%，移植后1年为35%。其中移植物抗宿主病（GVHD）和感染是发生NRM的主要原因。患者复发率为30%，其中最晚复发者出现在移植后327 d。HLA全相合者疗效最佳（1年NRM：10.4% vs. 57.2%，3年PFS率：64.7% vs. 31.8%，P=0.0001）。出现Ⅰ度GVHD者PFS更优（P=0.0088）。原发耐药或早期复发者3年PFS率可达33%。

由此可见，对于原发耐药或早期复发的高度侵袭性淋巴瘤，大剂量化疗联合异基因移植治疗结果令人振奋，同时也证实了GVL效应。

霍奇金淋巴瘤

综合考量 制定合理化疗方案

曾有报道晚期HL患者采用增强型BEACOPP方案较COPP/ABVD方案化疗延长了其TTTF，从而导致OS的延长。然而近期报道的临床研究结果并非如此。
EORTC20012开展的一项Ⅲ期随机临床研究纳入549例IPS≥3、年龄＜60岁的Ⅲ~Ⅳ期HL患者（其中Ⅳ期患者占74%），根据一般状况和IPS随机分至ABVD组与BEACOPP组，均接受8周期化疗。两组患者CR率均为83%，4年EFS率分别为63.7%和69.3%（P=0.312），4年PFS率分别为72.8%和83.4%（P=0.005），4年OS率分别为86.7%和90.3%（P=0.208）。两组患者由于死亡而退组分别为6、5例，早期退组（小于5周期）分别12、26例。两组第二肿瘤的发生分别为8、10例。

由此可以看出，晚期HL患者接受ABVD及BEACOPP方案化疗EFS相似，而ABVD组患者更多出现疾病进展或复发。但即使是高危组患者采用BEACOPP方案化疗也并未改善OS。因此对于临床医生选择化疗方案时，应综合考虑患者治疗的经济压力、生育问题、远期复发等问题。

多发性骨髓瘤

新药研发涌现新希望

针对多发性骨髓瘤的报道，最为引人瞩目的是新一代蛋白酶体抑制剂Carfilzomib。其单药治疗晚期MM即有效，并且与多种药物如与来那度胺、地塞米松的组合方案治疗初治MM患者CR率高达62%，1年、2年的PFS率分别为97%和92%，结果优于其他一线治疗方案。

另外本次大会报道了一些新药临床研究，结果令人振奋，为MM患者带来了新的希望，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂Panobinostat、细胞凋亡诱导剂Obatoclax、免疫调节剂Pomalidomide以及蛋白酶体抑制剂MLN9708等。

结语

医学发展至今，已有越来越多的淋巴瘤患者被治愈，但仍有部分患者出现复发进展，需要不断探索新的药物，不断进行新的临床试验来探索最佳治疗方案。本次大会带给我们许多新的结论和新的启示，引领医学在抗击淋巴瘤的道路上不断前进。

——引自《医师报》