根据神经递质合理选用痴呆药物

迄今，国际上对各种老年期痴呆的诊治尚缺乏有效方法及手段，国内外批准的痴呆治疗药物疗效有限。明晰各种痴呆脑不同区域内神经递质的变化，对探讨痴呆的诊断及鉴别诊断、针对神经递质变化进行综合治疗、提供患者最大获益有积极意义。

本文在回顾了常见退行性病变致痴呆的各种神经递质变化基础上，提出了各种痴呆的治疗原则，分析了各种痴呆神经递质的差异及可能在痴呆鉴别上的意义，以期为各种痴呆的诊治提供帮助。

额颞叶痴呆

额颞叶痴呆患者可应用谷氨酸受体拮抗剂、5-羟色胺再摄取抑制剂及抗非典型精神病药物治疗患者的认知障碍及精神症状，语义痴呆患者应加用乙酰胆碱酯酶抑制剂，伴有锥体外系症状的患者需加用巴胺能药物治疗。

多巴胺  额颞叶痴呆患者的多巴胺能神经元显著损害，有锥体外系症状的患者突触前的多巴胺囊泡转运体（VDAT）及多巴胺转运蛋白（DAT）均损坏，导致多巴胺释放减少，可应用多巴胺制剂进行治疗；患者突触后多巴胺的D2 受体也增高，抗非典型精神病药可改善精神症状。

Nikolaus等回顾痴呆患者神经递质变化文献研究显示，额颞叶痴呆患者尾状核和壳核摄取多巴胺能力较健康人群分别下降40%和90%；VDAT2 在整个大脑皮质较健康人群显著下降，在Brodmann区更显著；纹状体的DAT较健康人群显著下降，在尾状核和壳核均达30%。Sedaghat 等研究提示，多巴胺能药物可能有效治疗伴锥体外系症状的额颞叶痴呆。

5- 羟色胺   Procter 等研究发现，额颞叶痴呆存在 5- 羟色胺受体丢失现象。Nikolaus等研究显示，重度额颞叶痴呆患者整个大脑皮质都有 5- 羟色胺1A 下降，顶叶下降 36%、额叶下降 50%。Huey 等发现额颞叶痴呆患者 5- 羟色胺神经递质不足，抗抑郁药能显著改善患者的行为症状。

谷氨酸   Ernst 研究发现，患者额叶谷氨酸及谷氨酰胺较显著减少。Procter 等研究发现，额颞叶痴呆患者皮质谷氨酸的 AMPA受体丢失，提示美金刚可能对额颞叶痴呆有治疗作用，但仍需临床探索研究。

乙酰胆碱  文献显示，额颞叶痴呆患者乙酰胆碱能未破坏，只有语义性原发性进展性失语亚型的乙酰胆碱能破坏，因此，只有此种亚型可用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。

 

路易体痴呆

路易体痴呆患者存在乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺和去甲肾上腺素能显著损害。可应用乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚及 5- 羟色胺再摄取抑制剂治疗，伴锥体外系症状患者可加用多巴胺制剂。非典型抗精神病药可以改善部分路易体痴呆患者的精神症状，但也有部分患者会对抗精神病药及苯二氮草 卓类药物敏感而加重症状，因此应用时需小剂量慎重使用。

乙酰胆碱  路易体痴呆患者乙酰胆碱能显著破坏，表现为突触前囊泡转运体及突触后受体损害，而阿尔茨海默病（AD）患者主要为海马乙酰胆碱能破坏，烟碱样受体α4和α7亚型受损。乙酰胆碱酯酶抑制剂可改善患者临床症状。

多巴胺  Nikolaus 等研究显示，路易体痴呆患者尾状核和壳核摄取多巴胺能力较健康人群下降50% 和 55%，尾状核、壳核和黑质的 VDAT2 较健康人群下降 49%、64% 和24%，纹状体及尾状核的DAT 较健康人群显著降低，尾状核及壳核 DA 受体显著降低。Klein 等发现，伴有帕金森症状的路易体痴呆患者纹状体、边缘叶及额叶摄取多巴胺显著减低、 D2 型受体较健康对照组显著减少，提示左旋多巴可改善患者的锥体外系症状。

谷氨酸  Francis等研究显示，路易体痴呆患者海马及内嗅皮层区谷氨酸受体显著降低。Aarsland等在一项多中心、随机双盲对照试验中发现，美金刚对路易体痴呆患者安全有效。

5- 羟色胺和去甲肾上腺素  Ohara 等发现，弥散性路易体病患者 5- 羟色胺和去甲肾上腺素的浓度在新皮质中较 AD 和健康人群显著降低，提示5-羟色胺再摄取抑制剂可改善患者的情感症状。

 

阿尔茨海默病

AD患者脑内乙酰胆碱能损坏，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一线治疗药物乙酰胆碱酯酶抑制剂可有效增加乙酰胆碱水平，改善临床症状。针对谷氨酸能神经元的破坏，FDA批准谷氨酸的NMDA受体拮抗剂美金刚为AD一线治疗药物，与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用可更显著改善痴呆症状。

5- 羟色胺及去甲肾上腺素神经元的破坏与AD 患者情感障碍相关，5- 羟色胺再摄取抑制剂可有效改善患者的抑郁、焦虑、失眠等症状。AD患者苯二氮草 卓药物受体PBBS 结合力增高，提示AD 患者对苯二氮草 卓类药物不良反应更敏感。多巴胺的 D2 受体增高，提示抗非典型精神病药可改善AD 患者的精神症状，但要谨慎抗精神病药物的不良反应。国际相关指南指出，乙酰胆碱酯酶抑制剂及美金刚是 AD 的一线治疗药物，5- 羟色胺再摄取抑制剂可改善患者的情感睡眠障碍，非典型抗精神病药可改善患者的精神症状，但不良反应较大，应小剂量短期应用；苯二氮草 卓类应尽量避免使用。

乙酰胆碱    AD 患者往往乙酰胆碱能破坏严重，促进突触前释放乙酰胆碱、激活乙酰胆碱突触后膜受体、增加乙酰胆碱生物效能可改善乙酰胆碱缺乏所致的认知障碍。

文献研究发现，AD患者的颞叶海马、顶叶及额叶乙酰胆碱能神经元均被显著破坏，文献通过动物模型、病理及影像学研究显示，AD 患者的乙酰胆碱能神经元突触前的乙酰胆碱转移酶及囊泡乙酰胆碱转运体均有损害，乙酰胆碱能神经元突触后的毒蕈碱样受体及烟碱样受体也有破坏。

研究发现，AD 突触前、后乙酰胆碱系统均受损。AD 患者皮质的囊泡乙酰胆碱转运体水平显著下降，额叶下降 30%、顶叶下降 40%、扣带回下降30%、丘脑下降 23%、海马下降 30%、海马旁回 /杏仁核下降 50%。整个大脑皮层的毒蕈碱样受体约减少 20%，但轻度 AD 的烟碱样受体无变化。重度AD 的额颞叶烟碱样受体减少 7%，而顶枕叶则没有发现差别。

Teaktong 等 一 项 AD患者烟碱样受体亚型研究发现，AD患者的烟碱样受体α4和α7亚型在海马和内嗅皮层有显著下降。

谷氨酸    文献研究显示，AD患者有谷氨酸神经元突触前、后的损害。谷氨酸突触前的谷氨酸囊泡转 运 体， 及 突 触 后 的NMDA 受体均有损害，导致长时程增强信号转导障碍，学习记忆功能下降。

Jawhar 等研究发现，AD 小鼠脑内富含谷氨酸修饰 Aβ（AβpE3-42）肽易聚集、稳定性高、具有细胞毒性作用，人类谷氨酰胺环化酶基因能催化AβpE3-42形成。敲除人类谷氨酰胺环化酶基因的 AD 型小鼠，行为异常有显著改善。Davydova 等在 AD 患者的血浆中发现了谷氨酸的自身抗体，AD 晚期的抗体滴度显著高于早期（P ＜ 0.001）。

5- 羟色胺    文献研究显示，AD 脑中有 5- 羟色胺能破坏，5- 羟色胺的突触后受体 1A 及 2A均有损害。

一项检测海马中5-羟色胺1A型受体密度的研究发现，AD 患者海马的5-羟色胺1A较对照组显著降低。Nikolaus 等研究痴呆患者的神经递质显示，轻中度AD海马、右内侧颞叶和左侧颞叶 5- 羟色胺 1A 型受体较健康人群分别减少了35%、24% 和 7%，5- 羟色胺2A型受体在整个新皮层较健康人群都有减少，额颞叶下降70%、顶叶下 降 55%、 枕 叶 下 降35%、扣带回下降15%。

去甲肾上腺素    Lockrow 等 对 年龄相关退行性改变的Ts65Dn 型小鼠认知缺陷模型的研究发现，蓝斑核内去甲肾上腺素（NE）神经元进行性丢失，NE 能抑制 Aβ斑块诱导细胞因子和趋化因子，抑制小胶质细胞炎症反应及小胶质细胞的迁移和吞噬作用，NE 的减少导致β- 淀粉样蛋白斑块清除的减缓。

γ- 氨基丁酸    Nikolaus 等 发 现，AD患者的苯二氮草 卓类 γ- 氨基丁酸 A 受体较健康对照无差异，但AD患者皮层苯二氮草 卓类PBBS受体较健康对照组显著增加，额叶增加34%、颞叶增加24%、顶叶增加29%、枕叶增加 29%、扣带回增加25%。提示AD患者可能对苯二氮草 卓类的认知障碍、过度镇静、呼吸抑制、谵妄及跌倒等不良反应过度敏感。

多巴胺    文献研究显示，AD 脑内无多巴胺水平下降，但多巴胺突触后的 D2 受体增高，与患者的精神行为异常相关。