蒽环类药物心脏毒性防治专家共识

2011-11-16 16:06点击次数：7911发表评论

蒽环类药物心脏毒性防治专家共识

▲ 哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军

蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等被广泛地应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等。以蒽环类药物为基础的化疗方案是一线治疗的经典方案，蒽环类药物和其他化疗药物（如紫杉类）及分子靶向药物的联合应用可以取得协同增强的抗肿瘤效应。蒽环类药物的抗肿瘤疗效确切，其安全性也越来越受到重视。蒽环类药物会引起脱发、骨髓抑制、心脏毒性等副反应，针对骨髓抑制可以应用多种细胞因子（G-CSF 等）进行预防和治疗，而心脏毒性仍有待进一步研究。蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1 次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤，因此早期监测并早期预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。现就蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等综论如下，供临床肿瘤医师参考。

蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征

蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类，分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过50% 的患者发生左心室结构和功能亚临床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。

但近来研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，接受低剂量多柔比星治疗的患者在长期随访时发现了心功能的异常，因此并没有绝对的安全剂量，其原因可能是存在个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1 次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。

蒽环类药物心脏毒性的机理

虽然蒽环类药物诱导心脏毒性的机制仍不清楚，但现有的证据揭示了其心脏毒性与产生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA 的损伤等。铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。

有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激。其它潜在的蒽环类药物的心脏毒性包括毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，线粒体膜绑定的损害，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态，呼吸链蛋白的改变，提高线粒体细胞色素C 释放等。蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体DNA 和呼吸链的损伤。

心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤？相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，其抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产生ROS 的根源。蒽环心磷脂的亲和力较高，进入到线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。

蒽环类药物心脏毒性的诊断

药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者，由于药物对心肌的毒性作用，引起心肌损害产生心律失常、心脏收缩或舒张功能异常、心脏传导功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。药物心脏毒性的定义指的是下面的一项或多项：

（1）左室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；

（2）充血性心衰（CHF）相关的症状；

（3）CHF 相关的体征，如第3 心音奔马律、心动过速，或两者都有；

（4）LVEF 较基线降低至少5% 至绝对值<55%，伴随CHF 的症状或体征；或LVEF 降低至少10% 至绝对值

<55%，未伴有症状或体征。

但该定义不包含化疗药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤。

抗肿瘤药物中引起心脏毒性的药物常见的有蒽环类药物、紫杉类药物及分子靶向类和抗血管生成抑制剂等药物。联合化疗可以增强抗肿瘤疗效，其导致的心脏毒性也越来越受到重视。药物性心脏毒性主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准（NCI CTC 3.0）进行心脏毒性分级的评定。

目前广泛应用于临床的多种无创监测方式，主要是用于监测心功能变化，如超声心动图、MUGA 等，但通常只能检测出心脏毒性的晚期阶段。心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，但考虑其为有创性检查，临床应用受到限制。蒽环类药物导致的心肌病活检样本具有特征性改变，光镜下的病理学改变为心肌水肿、心肌细胞消失、间质纤维化等；电镜下为心肌纤维溶解、纤维束广泛消失，线粒体裂解以及心肌细胞内空泡形成。有研究显示，多柔比星累积量与EMB 分级间具有良好的相关性。

蒽环类药物心脏毒性的防治

蒽环类药物心脏毒性影响患者的生活质量，严重者甚至危及患者的生命。蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，因此早期监测和早期预防蒽环类药物心脏毒性显得尤为重要。

>> 心脏毒性的监测

蒽环类药物心脏毒性的检测方法有：心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、血清心肌肌钙蛋白、脑钠肽等。心电图及心肌酶检测为目前临床治疗前后的常规检测项目，但缺乏特异性。左室射血分数(LVEF) 和缩短轴分数（FS）是最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF 常低估心脏损伤，LVEF 正常者可有亚临床的心功能损伤，因此，LVEF对早期亚临床心脏疾病的检测并不敏感。一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法。另外，心内膜心肌活检仍是特异性和敏感性较高的监测手段，必要时应用。

近年来，生化标记物如心肌肌钙蛋白（cTn）和脑钠肽（BNP）等作为心脏毒性的生化检测指标受到了很多关注。心肌肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白，分别由源于不同基因的3 个亚基组成：心肌肌钙蛋白C（cTnC）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）和心肌肌钙蛋白I（cTnI）。在心肌发生变性坏死，细胞膜破损时，cTnI、cTnT 弥散进入细胞间质，出现在外周血中。应用蒽环类药物化疗的患者cTnT/TnI 的水平显著增高,且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI 即可监测到多柔比星等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。BNP 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。近来的研究也显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP 的升高与左室功能的损害相关。ESMO 关于化疗心脏毒性的临床实践指南建议：抗肿瘤治疗中定期监测cTnI（化疗结束时、结束后12、24、36、72 小时和1 个月）和BNP（化疗结束时、结束后72 小时），以降低心脏毒性的发生危险。

>> 心脏毒性的预防和处理

《ACC/AHA 成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》建议大多数心衰患者需常规应用3 类药物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β- 受体阻滞剂治疗心衰。因为蒽环类药物引起的心衰/ 心肌病伴有快速性心律失常，在治疗蒽环类药物引起的心衰中，临床上通常使用β- 受体阻滞剂对症治疗。然而，对于癌症化疗患者的心脏毒性的预防通常被临床肿瘤医生所忽视。

减少蒽环类药物心脏毒性的策略包括：心脏毒性药物治疗前，充分评估心脏毒性的风险。调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型（如脂质体剂型）等。循证医学显示：右丙亚胺(DEX) 是唯一可以有效预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物，目前已在美国、欧盟等临床上广泛应用。

（1）首次使用蒽环类药物前就应用右丙亚胺，以有效预防蒽环类药物心脏毒性目前被研究证实和权威指南推荐用于心脏毒性保护的药物是右丙亚胺（DEX），可有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。

DEX 是螯合剂EDTA 的类似物，容易穿透细胞膜并在细胞内发生酶催化和非酶催化水解反应，终产物与一些中间体均有铁螯合作用，不仅可以与游离态铁离子螯合，而且可以从 Fe3+- 蒽环类螯合物中夺取 Fe3+，从而抑制Fe3+- 蒽环类螯合物诱导的自由基的产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。另外，近期一项研究还显示DEX 在无铁无酶的情况下，本身就具有清除自由基（超氧阴离子自由基、羟基自由基等）、抗氧化的作用。

多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病（ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔比星引起的心脏毒性保护作用明显。《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏保护剂。

有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1 次使用蒽环类药物前就联合应用右丙亚胺，右丙亚胺与蒽环的剂量比为10~20：1（推荐DEX:ADM=20:1，D E X : D N R = 2 0 : 1 ，D E X : E P I = 1 0 : 1 ，DEX:MIT=50:1）。右丙亚胺用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9% 氯化钠或5% 葡萄糖注射液稀释至200ml，快速静脉输注，30 分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。

其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N- 乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率明显降低。

（2）减少蒽环类药物心脏毒性的其他措施

蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量相关，因此限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性的发生率。通过持续静脉滴注蒽环类药物而不是弹丸式注射也可以降低蒽环类药物的心脏毒性，机制是通过降低药物的峰浓度。然而，在一个随机试验中发现48 小时的持续输注并不能获得比静脉弹丸式注射（1小时注射）更好的心脏保护效果。因此改变给药方法是否能很好地预防蒽环心脏毒性仍需深入地研究。另外，使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。聚乙二醇脂质体多柔比星，因不会被巨噬细胞和单核细胞所吞噬故具有更长的半衰期，其在心肌的药物分布浓度减低，降低了毒素在心肌细胞内累积的趋势，因此相较于传统的多柔比星，其心脏毒性降低，提高了安全性。

蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重的心脏毒性影响了其在临床上的广泛应用。蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素，也与临床重视不够有关。美国心脏协会（AHA）推荐，蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能，LVEF 降低超过10% 时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如，动态监测肌钙蛋白等。监测、防治由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管医生的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。应客观认识蒽环类药物化疗的利与弊，预防心脏毒性。治疗前应充分评估治疗的获益及潜在风险，全面了解患者的器官功能、肿瘤情况，了解药物的作用机制、代谢及相互作用、毒副反应，并与患者充分沟通，从而权衡利弊，尽量降低心衰的风险。治疗期间及治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环心脏毒性。

——引自《医师报》

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