微生态疗法防治婴幼儿感染性腹泻

▲ 深圳市儿童医院呼吸内科 郑跃杰

腹泻病是婴幼儿常见疾病之一，反复多次的感染性腹泻不仅直接损伤肠道的吸收功能、影响营养素的吸收、导致患儿营养不良，而且能在短期内引起脱水和严重感染，造成患儿死亡。婴幼儿时期营养不良会导致儿童生长发育迟缓，影响其终生。目前，腹泻病仍为5 岁以下儿童发病和死亡的重要原因。据世界卫生组织近年统计，该年龄组每年发病约1.5亿人次，死亡人数达150~250 万，主要发生在欠发达国家和地区。在我国，腹泻病虽不是引起婴幼儿死亡的主要病因，但我国儿童腹泻病的发病率仍较高，疾病负担和经济负担比较明显。

腹泻病可分为感染性和非感染性，其中感染性占 85％以上，且通常较严重。夏秋季是婴幼儿感染性腹泻的高发季节，夏季以细菌感染性多见，有致泻性大肠杆菌、痢疾杆菌、空肠弯曲菌、沙门菌等；秋季以病毒为主，轮状病毒较为多见。近年来，新病原如诺如病毒、出血性大肠杆菌O157、霍乱弧菌O139 等引起的感染性腹泻病常有散发或爆发流行。

世界卫生组织和我国制定的儿童腹泻病诊疗相关指南均推荐，急性腹泻病治疗原则为预防脱水、纠正脱水、持续喂养（包括提倡母乳喂养）、补锌治疗和合理用药。其中，合理用药主要指合理使用抗菌药物和止泻药，避免滥用。近十余年来，由于对肠道微生态认识的不断提高，以益生菌为主的微生态疗法日益受重视，益生菌药物已成为治疗和预防腹泻病的主要药物之一。

婴幼儿肠道易发菌群失调

正常菌群 人体肠道中寄居着500~1000 余种、约100 万亿细菌，其数量是人体细胞的10 倍。这些正常菌群与宿主处于共生状态，是细菌与人类经过亿万年互为环境、同步进化的结果。一方面，宿主为正常菌群的繁殖提供场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应（免疫耐受）；另一方面，正常菌群对人体起防御感染、增强肠道屏障、促进黏膜免疫系统发育成熟、参与营养物质吸收及能量代谢等必要的生理作用。正常菌群已成为人体不可分割的组成部分，甚至有学者提出正常菌群可作为人体的一个器官。

婴幼儿肠道菌群薄弱 婴幼儿处于不断的生长发育过程中，同样，正常菌群也经历从无到有、从简单到复杂、从不稳定到稳定的演变过程。一般认为，胎儿在母体子宫内处于无菌环境，新生儿出生后立即暴露于产道及其周围有菌环境，皮肤以及与外界相通的腔道（消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）很快被种类繁多的细菌所定植，其中肠道是细菌定植的主要场所。成长到2~3 岁时才能形成稳定的菌群，肠道菌群一旦形成，将伴随着人的一生，直至生命结束。婴幼儿期正常菌群较脆弱，仅有10 余种菌群，而成人有400 多种。在正常菌群建立和形成过程中，非常容易受到分娩方式及环境（家庭或医院）、胎龄、喂养方式、生活环境、饮食结构、使用抗菌药物或益生菌、疾病等因素的影响。

感染性腹泻影响肠道菌群 肠道菌群中各种细菌按一定比例组合，相互制约，相互依存，形成一种生态平衡。一旦机体内外环境发生变化，正常菌群的种类及数量发生改变，即出现肠道菌群失调。肠道菌群失调表现为肠道菌群中占绝对优势的革兰阳性杆菌（绝大部分为厌氧菌）减少，而革兰阴性杆菌增多，杆/ 球菌比例减少。严重失调者肠道原有菌群几乎消失，为少见的葡萄球菌、梭菌、真菌等所取代。肠道菌群失调轻者可无明显临床表现，出现临床症状者称肠道菌群失调症，指在原发病的基础上出现腹部不适、腹胀、腹痛、腹泻等；少数患者可伴发热、恶心、呕吐；更甚者可出现脱水、电解质紊乱、酸中毒、低蛋白血症。

感染性腹泻病是影响肠道菌群的重要因素之一。大量的研究证实，儿童轮状病毒肠炎、细菌性痢疾、致病性大肠杆菌和沙门菌肠炎等感染性腹泻病时存在肠道菌群失调，粪便中双歧杆菌、类杆菌、乳杆菌等肠道优势菌明显减少。这是由于引起腹泻的病原体大量增殖、产生的毒素损害肠黏膜、使用抗菌药物和改变肠蠕动等因素所致。

感染性腹泻病往往与肠道菌群失调形成恶性循环，一方面腹泻病能够引起肠道菌群失调，另一方面肠道菌群失调可以加重原有腹泻或引起二重感染。临床已经观察到，随着腹泻时间延长和病情加重，肠道有益菌群下降更加显著，明显肠道菌群失调者腹泻病程较长且病情较严重。

肠道菌群失调加重感染性腹泻

菌群失调诱发因素 引起菌群失调的原因包括使用抗菌药物、腹泻病、胃肠道手术、胆汁淤积、肝硬化、放疗/ 化疗药物（如氨甲喋呤）、使用制酸剂、手术/ 器械性检查、长期禁食、肠梗阻、全身免疫功能低下和营养不良等。儿童特别是婴幼儿肠道菌群较成年人脆弱而不稳定，易受生活环境、喂养因素、抗菌药物治疗以及全身性疾病等因素影响，导致菌群失调，这也是婴幼儿易发生各种感染性腹泻的重要原因之一。

菌群失调症表现 腹泻是肠道菌群失调症的主要表现，腹泻次数和粪便性状因肠道菌群失调程度而异。临床依据肠道菌群失调的严重程度，常分为以下3 个级别：

☆ Ⅰ 度（ 轻度） 为潜伏型， 只能从细菌定量上发现变化，临床上常无不适或有轻微排便异常，去除诱因后（如停用抗生素或其他化疗药物等）可自然恢复。

☆ Ⅱ 度（ 中度） 呈慢性过程，临床表现为慢性腹泻，类似慢性肠炎、慢性痢疾、溃疡性结肠炎等。去除诱因后菌群失调不能自然恢复，仍会持续相当长时间，需要治疗才能纠正。

☆Ⅲ度（重度）又称菌群交替症或二重感染，肠道菌群中各种细菌的比例发生显著改变，肠道原住菌大部分被抑制，只有少数菌种过度繁殖占绝对优势，如葡萄球菌、梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、白色念珠菌等。临床表现为严重腹泻及肠功能紊乱，依据病原不同，分为艰难梭菌肠炎（严重者表现为伪膜性肠炎）、葡萄球菌肠炎、铜绿假单胞菌肠炎、念珠菌肠炎等。严重者病原菌可引起全身侵袭性感染，如血流感染、肺炎、多发脓肿等。

益生菌防治获国际公认

益生菌能抵抗外来病原菌的侵入，提高定植抗力；并能够通过与免疫系统和肠上皮细胞的相互作用，增强肠道对感染因子的防御能力。急性腹泻病是目前益生菌药物使用最主要、最广泛的适应证。欧美国家已将使用益生菌药物列入急性胃肠炎的处理指南或共识。国内大量临床研究证实了益生菌菌株（包括双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、布拉酵母菌等）制剂在急性腹泻病包括儿童病毒性和细菌性肠炎等的治疗效果。

婴幼儿由于生长发育需多种营养物质，而此期肠道的消化吸收能力相对不足，容易出现腹泻。如前所述，婴幼儿又是肠道菌群建立和形成的关键时期，菌群脆弱，容易受各种因素影响而出现紊乱而发生腹泻。因此，正常儿童使用益生菌药物或含益生菌的乳制品，维护肠道菌群动态平衡、保护肠道免疫功能、预防腹泻病的发生具有十分重要的作用。研究显示，新生儿每日使用含双歧杆菌的乳制品喂养，与对照组相比，婴儿发生腹泻病次数减少3 ～ 5倍。说明益生菌作为儿童保健药物具有重要意义。

对于不同病原引起的急性腹泻病，益生菌药物的治疗效果有所差别。其中，对急性轮状病毒水样性腹泻效果最好，能明显缩短病程，减轻腹泻严重程度。根据不同病原所致腹泻机制的差异，益生菌的用法也有所差别。对轮状病毒等病毒性肠炎，早期足量应用益生菌制剂效果较好；对侵袭性细菌性肠炎，宜先用有效的抗菌药物杀灭致病菌后再应用益生菌。试验证明，许多抗菌药物对益生菌的粘附能力及活性有影响，因此，抗菌药物不宜与益生菌药物同时使用。如需同时应用， 尽量采用胃肠道外给药；若同时口服两种药物，一般需间隔2~3 h，且需加大益生菌药物的剂量并延长应用时间。