《微生态制剂儿科应用专家共识》重点解读

婴幼儿肠道菌群形成障碍与某些自身免疫性疾病的发生发展有密切的关系。近十余年，微生态学迅速发展，人体微生物组研究被预测是未来十年医学科学重大走向之一。无疑，肠道菌群与人类健康的关系已经成为目前医学的研究热点之一。

人体肠道中定植着1000 余种细菌，1013~1014 个， 数量约为人体细胞总数的10 倍。正常情况下，肠道菌群与人体处于共生状态，一方面人体为肠道菌群提供生命活动的场所和营养，又不对肠道菌群起强烈的免疫反应（免疫耐受状态）；另一方面，肠道菌群对人体发挥着必要的生理功能，包括生物拮抗（防御感染）、参与营养吸收及代谢、参与免疫系统发育和免疫应答的调节等。肠道菌群正常的形成与演替过程以及维持相对的稳定状态，对保护机体的健康和防治某些疾病是必不可少的，一旦出现菌群紊乱（失调和移位），则会引起一些胃肠道疾病和内源性感染。

微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。益生菌作为药物，越来越得到国内外广大医生的认可。与化学药物、传统生物制品及中成药不同，益生菌是一类新型药物，其作用方式、机制、剂量标识和疗效评定等均有鲜明的特质。因此，临床医生有必要正确认识和评价微生态制剂的获益与局限性，以便临床更加规范与合理地使用。

临床指南缺乏儿科共识为及时雨

目前，国际上已经制定了许多有关益生菌药物的临床应用指南和循证医学评价指南，但由于益生菌的作用具有显著的菌株特异性，而国际指南基本是采用国外研制和使用的菌株，如鼠李糖乳杆菌LGG、VSL#3（乳杆菌、双歧杆菌和唾液链球菌多种菌株的混合制剂）、大肠杆菌Nissle1917 和布拉氏酵母菌等, 这些菌株大多未在国内使用，因此国外的评价显然不适合于国内临床。

依据2010 年颁布的第9 版国家药典，我国已经批准上市了22 种益生菌药物，其中胃肠道使用21 种，阴道使用1 种。使用的菌株有10 余种，应用范围广、病例多、效果良好，但对这些菌株的基础和临床研究，与国外相比仍然存在一定的差距，尤其是使用国内菌株进行设计完善、多中心随机临床对照的研究较少。

因此，针对国内的益生菌药物目前很难制定出以循证医学为证据的临床应用指南。基于这一情况，中华预防医学会微生态学分会儿科学组历时2 年，经过多次讨论，于2011 年制定了首个微生态制剂在国内儿科临床应用的专家共识，让国内儿科医生选用该类药物时有所参考。

益生菌药理学特点

菌株特异性 益生菌药物的最大特点是作用和疗效具有菌株特异性，即某些益生菌菌株的作用为特有，不代表所有该种或该属的益生菌均具有这一作用。有研究显示，同一菌种不同菌株的作用差别很大，甚至可能出现相反的作用，临床应予以重视。

剂量依赖性 体外研究和临床试验证实，益生菌需具备足够剂量才能够发挥作用，剂量不同会导致效果差异明显。与化学药物的剂量标识不同，益生菌药物的剂量以每个包装（ 片、袋） 含有的菌落数（CFU）， 即活菌的数量进行标识，一般为1~10×108CFU / 包装。不同产品、不同菌株发挥作用的剂量存在很大差异，有的产品低剂量即可发挥作用，而部分产品则需要较高剂量。事实上，不可能制定统一的益生菌剂量标准，治疗所需剂量只能依靠临床研究结果个体化确定。

益生菌药物代谢动力学特点

益生菌药物为活的微生物，具有自我繁殖能力，因此药物代谢需考虑以下问题。

给药途径 益生菌药物的作用部位基本都在胃肠道，尤其是结肠，因此一般口服或灌肠使用。使用过程需考虑所用菌株在胃肠道中定植、存活和自我繁殖等影响因素，如能否耐受胃酸和胆汁的灭活，对胃肠道中抗生素浓度的敏感性等。

吸收和移位 一般认为胃肠道是益生菌开始活化部位，不会因胃肠道消化、吸收而造成移位。但在机体免疫功能严重受损的情况下，益生菌菌株有可能移位至肠道以外，引起系统感染，临床需注意。

清除和排泄 目前认为，摄入的益生菌菌株不可能永久定植于人类和动物肠道，最终会被清除和排泄。细菌的死亡很大程度依赖于胃肠道微生态结构，包括酶、灭活剂（胆盐）、上消化道的胃酸刺激、抗生素和抗真菌药物的应用、益生元的应用以及药物剂量等。

安全性 益生菌药物主要使用的菌种有乳杆菌、双歧杆菌、粪链球菌和酪酸梭菌等，主要分离自健康人肠道。作为人体的一部分，这些正常菌群伴随人类进化过程，且部分菌株作为发酵菌种应用已有上百年历史。来自肠道以外的菌株如布拉酵母菌和蜡样芽孢杆菌临床应用也有几十年历史。因此，益生菌的安全性是得到了时间验证的。胃肠道使用益生菌药物的体内过程比较简单，摄入的益生菌一般在肠道存在1 周左右即随粪便排出，因此，这类药物不会对机体造成明显的毒副作用。目前，对益生菌安全性的担心主要是作为药物使用的菌株能否引起潜在感染，是否能携带和传递耐药性，以及能否产生有害代谢产物。

至今，国内未见使用益生菌药物引起感染传播耐药或益生菌产生有害代谢物的报道。国外许多益生菌药物在新生儿，特别是早产儿或出生低体重儿的应用并没有发现相关毒副作用。目前国内已使用的益生菌药物见表1。

儿科益生菌适用范围

目前，益生菌药物已被推荐作为以下疾病的主要药物：（1）腹泻病，包括病毒和细菌感染性肠炎、抗生素相关性腹泻和旅行者腹泻等；（2）功能性胃肠道疾病，包括肠易激综合征、功能性消化不良（包括小儿厌食症）、功能性便秘和功能性腹痛。

作为辅助药物的疾病有：（1）肝胆疾病，包括新生儿高胆红素血症、母乳性黄疸、婴儿肝炎综合征，严重肝脏疾病如重症肝炎、肝硬化及肝功能衰竭；（2） 新生儿坏死性；（3） 湿疹等过敏性疾病；（4） 乳糖不耐受；（5） 炎症性肠病；（6） 幽门螺杆菌感染；（7）有争议的适应证包括预防儿童上呼吸道感染、医院获得性感染、腹部外科手术后感染和重症监护室患者感染等。此外，益生菌对健康也有促进作用。

益生菌药物应用注意事项

个体化给药 临床医师在选择使用时应注意各种药物所含的菌株以及该药物在上市后的循证评价效果。不同的菌株发挥作用所需的剂量不同，甚至同一菌株针对不同的疾病所需的剂量也不相同。

多种菌与单一菌制剂 由于各种益生菌药物使用的菌株和剂量不同，目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣。

与抗生素合用技巧 益生菌药物为活的微生物， 应避免与抗生素同时服用， 以免影响疗效。若需同时应用抗生素， 应加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2~3h 以上。胃肠道外使用抗生素影响较小。布拉氏酵母菌、酪酸菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感， 可以与抗生素同时使用。

推荐疗程 目前尚无有关益生菌使用疗程的具体规定，针对不同疾病疗程不同。共识建议，对急性腹泻病患者，宜使用至病情恢复后1 周；对慢性疾病如炎症性肠病、肠易激综合征、湿疹、黄疸和婴儿肝炎综合征等患者，使用至症状缓解后1 周为宜；预防性使用则需更长时间，一般3~6个月。