贝伐珠单抗一线治疗未能改善胶质瘤生存

芝加哥——美国临床肿瘤学会(ASCO)2013年会上报告的一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果显示，在一线放疗和替莫唑胺治疗的基础上加用贝伐珠单抗，并不能延长胶质母细胞瘤患者的生存时间。

这项试验名为放射治疗肿瘤学组(RTOG)0825研究，其结果令人失望：血管生成抑制剂贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)可延长无进展生存期，但未能改善总生存期，而且与更差的神经认知和生活质量结局有关。

美国德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的Mark R. Gilbert医生报告称，在被随机分组的637例患者中，放疗+替莫唑胺(Temodar)+安慰剂组患者的中位总生存期为16.1个月，而放疗+替莫唑胺+贝伐珠单抗组患者为15.7个月。

贝伐珠单抗组和安慰剂组患者的中位无进展生存期分别为10.7个月和7.3个月(P=0.0007，但由于采取了分解总生存期与无进展生存期统计学显著性标准这样一种不寻常的试验设计，因此并未达到统计学显著性)。此外，随着时间延长，贝伐珠单抗组患者表现出明显更差的神经认知和总体症状评分。

“我们认为贝伐珠单抗仍是一种重要的胶质母细胞瘤治疗药物，但上述结果并不支持在一线治疗中使用该药，而应当将其留到较晚使用。”

与Avaglio研究结果的对比

由公立机构资助的RTOG 0825试验和由药企资助的Avaglio研究的部分结果背道而驰，后者也在本次年会上发布了结果。

加拿大多伦多玛格丽特公主医院的Warren Mason医生报告称，Avaglio研究显示，在放疗和替莫唑胺基础上加用贝伐珠单抗“对胶质母细胞瘤患者无进展生存期的改善作用同时具有临床意义和统计学显著性”。

Mark L. Gilbert医生

Avaglio试验与RTOG 0825试验是同时进行的，二者的试验设计也非常相似。Avaglio试验显示贝伐珠单抗对患者生活质量的益处，但并未考察神经认知结局。

在Avaglio试验中，放疗+替莫唑胺+安慰剂组463例患者的中位无进展生存期为6.2个月，放疗+替莫唑胺+贝伐珠单抗组458例患者为10.6个月，差异显著[危险比(HR)，0.64；P＜0.0001]。不过与RTOG 0825试验相同，Avaglio试验两组的中位总生存期几乎相等，分别为16.7和16.8个月。

贝伐珠单抗未达到RTOG的目标

RTOG试验招募的均为神经病学稳定、Karnofsky体能评分≥70、有肿瘤组织标本可供评估的胶质母细胞瘤患者。这些患者被随机分组，接受标准替莫唑胺化疗3周序贯替莫唑胺+贝伐珠单抗或安慰剂化放疗6~12个周期。 当患者出现疾病进展时，治疗方式即解除设盲，并且允许患者交叉到另一组或继续使用贝伐珠单抗。疾病进展定义为在近期并未减少类固醇剂量的情况下肿瘤区域增加超过25%，或者神经症状加重。

汇总分析显示，有DNA修复酶O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化的患者比MGMT未甲基化者具有更长的中位总生存期(23.2 vs. 14.3个月；HR，2.10；P＜0.001)。甲基化MGMT是良好预后的一个标志物。两组患者的中位无进展生存期分别为14.1个月和8.2个月(HR，1.67；P＜0.001)。

(同样在本届ASCO年会上报告的GLARIUS试验结果显示，接受贝伐珠单抗联合伊立替康化放疗的新诊断MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者的无进展生存期长于接受替莫唑胺化放疗的患者，前者也显示出总生存方面的益处。)

在RTOG 0825试验中，贝伐珠单抗组患者在临床试验认知功能评分(P=0.038)、症状对日常活动的总体干扰(P＜0.001)及认知功能生活质量(P＜0.009)等方面均明显更差。而在Avaglio试验中，贝伐珠单抗组患者比安慰剂组患者有更好的生活质量、体能评分和更少的类固醇用量。

为何会有差异？

RTOG 0825试验特邀评论员、纽约大学脑肿瘤中心主任Howard A. Fine医生指出，这两项试验在患者报告的结局方面出现明显差异可能反映了统计学方法上的不同，也可能与Avaglio试验缺乏神经认知数据有关。贝伐珠单抗在RTOG 0825试验中与较差的神经认知功能相关，其可能原因还包括该药可以稳定血脑屏障，从而降低MRI钆造影剂的增强效应，换言之，脑部扫描有可能难以清晰显示患者的放射学隐匿性疾病进展。

Gilbert医生和Fine医生评论称，至少在理论上，胶质母细胞瘤应当是血管生成抑制剂(例如贝伐珠单抗)的一个理想目标，原因是这类肿瘤表现为大量血管分布，而且内皮增生是该病的病理学定义的一部分。尽管贝伐珠单抗已被证明可改善应答率和延缓复发性胶质母细胞瘤进展，但该药在一线治疗中的表现却乏善可陈，这一结果令人疑惑。可能的解释包括，这两项试验均采用交叉设计，贝伐珠单抗的肿瘤到达率不够理想，或者血管内皮生长因子受体可能并非胶质母细胞瘤的最佳靶点。

“尽管这些新数据存在一些局限性，但我坚信贝伐珠单抗是继替莫唑胺以后最重要的胶质母细胞瘤治疗药物。胶质母细胞瘤患者的治疗选择很有限，正在进行中的和今后的试验将进一步明晰贝伐珠单抗在这类患者中的最佳使用方式和时机。”

RTOG 0285研究获得了国立癌症研究所和基因泰克公司的支持。Avaglio研究获得了罗氏公司的支持。Gilbert医生报告称担任了基因泰克公司的顾问并从该公司获得酬金和研究支持。Mason医生报告称担任了罗氏公司的顾问。Fine医生披露称无相关利益冲突。

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