新版特异性肺纤维化指南严格限制用药选择

美国胸科协会与欧洲呼吸学会、日本呼吸学会以及拉丁美洲胸科协会联合发布了新版特发性肺纤维化（IPF）临床实践指南，来自全球的专家工作组对2011版指南进行了更新。在新版指南中，IPF患者和医生多了两种新药可供选择，但总的治疗选择减少了。

IPF是一种进行性限制性肺部疾病，以CT扫描示纤维化增加和普通型间质性肺炎为特征。在新版IPF指南中，酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Ofev）获得了“有条件推荐”，口服多效抗纤维化药物吡非尼酮（Esbriet）也获得了“有条件推荐”（Am J Respir Crit Care Med. 2015;192[2]:e3-19）。

Ganesh Raghu博士

美国华盛顿大学Ganesh Raghu博士领衔的专家小组称，采用抗酸治疗以减少胃食管反流产生的酸性胃内容物微量误吸的潜在有害效应获得了“有条件推荐”。多达90%的IPF患者都存在异常的胃食管反流。

Raghu博士说，经严格评估后，其他治疗都没有充分的疗效证据。“我们没有找到证据证明任何治疗方案对患者感受或功能的影响，也没能改善患者的生存状况或生活质量。”

Raghu博士以及其他作者强烈建议不要采用强的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸三药联合治疗。他们指出，在一项试验中，“从对患者而言很重要的多个结局指标来看，三药联合治疗产生了明确的负面效应”，该试验因此被提前终止。经过讨论后，专家们建议如果三药联合治疗对IPF患者有效，则需要重新评估一下诊断。

三项研究显示，采用N-乙酰半胱氨酸单药治疗并不能改善IPF患者的死亡率、肺功能指标或生活质量，尽管两项研究显示单药治疗可以改善6分钟步行试验。因此，对于N-乙酰半胱氨酸单药治疗，Raghu博士以及其他作者评定为“有条件反对”。

此外，2015版临床实践指南还重申了不建议采用华法林抗凝治疗用于IPF患者；在2011年发布的上一版指南中，华法林治疗也是获得了“有条件反对”。虽然研究显示“血栓形成与肺纤维化之间的机械关联存在一定的生物合理性”，但Raghu博士以及其他作者指出，一些比较华法林与安慰剂用于IPF患者的研究表明，华法林导致死亡率增加而且并不能改善肺功能。不过，当患者存在华法林作为抗凝剂的其他适应证时，仍应根据临床指征使用华法林。

内皮素受体（ERs）可以通过细胞因子介质促进上皮间质转化（一个与器官纤维化相关的过程），所以开展了ER拮抗剂治疗IPF的研究。安贝生坦（Letairis）是一种选择性ER A型拮抗剂；一项单中心随机对照试验显示，安贝生坦与呼吸功能下降和死亡率增加相关。因此，指南强烈建议不要使用安贝生坦治疗IPF。

双重ER拮抗剂波生坦（全可利）和马西替坦（Opsumit）以ER-A和ER-B为作用靶点，指南对两者一起进行了评估。Raghu博士以及其他作者对三项评估了这两种双重ER拮抗剂之一的研究进行了合并分析；结果显示，总的来看双重ER拮抗剂对死亡率无明显影响，但死亡或患病复合结局指标略有改善。于是，他们将波生坦或马西替坦评定为“有条件反对”。对于合并肺动脉高压（PH）的IPF患者亚组，“专家小组认为IPF继发PH的患者可能会受益于双重ER拮抗剂……不过，现有证据不足以给予特定亚组推荐。”

西地那非（Revatio）是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，主要用于PH和右室功能不全患者；但该药用于IPF患者的有限数据表明，对死亡率、呼吸困难或IPF加重并无改善。虽然西地那非对患者的生活质量略有改善，但Raghu博士和专家小组其他成员不建议使用西地那非，也没有针对PH和/或右室功能不全患者给予特定亚组推荐。

最后，对于中或重度IPF患者是应该接受单侧还是双侧肺移植，Raghu博士以及其他作者没有给出推荐意见。他们说：“器官短缺是一个普遍存在的问题，所以必须考虑是给一个患者做双侧肺移植还是给两个患者做单侧肺移植，这涉及到健康公平性的问题。”他们呼吁开展随机对照试验以解答这个问题。

Raghu博士以及其他作者表示，“关于IPF临床管理的证据正在不断增加”，所以把这份指南做成一份‘活文件’，便于整合新的证据。

专家小组遵照严格的方案来起草这份指南，出现争议时通过审议或投票来解决。Raghu博士说：“非IPF专家可以给出公正的推荐意见。”

一名IPF患者William Cunningham也全程参与了指南的制定过程。“Cunningham先生做得非常好，他是一个绅士的学者。他发言时，每个人都会洗耳恭听，他所说的话总是经过了深思熟虑。他在指南制定过程中的确起到了重要的作用。”Cunningham先生在指南起草委员会的工作结束后不久就去世了。完整的利益冲突声明和详细的方案描述请参见指南全文。

随刊评述

Gregory P. Cosgrove博士

IPF指南构建了发展框架

新版指南为未来的IPF临床治疗道路构建起了一个关键的框架。制定2015版IPF临床实践指南的全球工作小组开展了大量的工作，解决了一些临床和科研工作者不在一起合作就无法解决的问题，可以说是向前迈进了一大步。指南严格评价了当前的治疗现状以及尚未满足的需求。

在我们快速开发更多更好的治疗的同时，我们应当意识到IPF患者的治疗是多面性的，不仅仅是药物治疗。为了缓解该病给患者带来的痛苦，我们需要采用一切有效的治疗途径：补氧、物理治疗以及心理支持。我们可以从很多方面帮助患者；肺纤维化是一种异质性疾病，关注个体患者的具体情况有助于满足他们的实际需求。我们已经开始采用循证的方式对现有知识进行评估。遗憾的是，现状如此；不过我们毕竟已经开始解决那些需要解决的问题。

Gregory P. Cosgrove博士是美国肺纤维化基金会的首席医疗官，也是国立犹太医学中心间质性肺病讲座教授。

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