顺藤摸瓜 确诊肿瘤相关性骨软化症

▲ 北京大学第一医院内分泌科 董爱梅

病例摘要

主诉 男性，41 岁，主因“双下肢无力1 年半，加重8 个月”入院。

现病史 1 年半前无明显诱因出现双下肢无力，表现为下楼困难，行走不稳，平地行走尚可，余无不适。双膝骨关节X 线示“髌骨软化”，口服硫酸氨基葡萄糖效果差。

10 个月前双下肢无力加重，爬台阶、蹲下起立均感困难，双上肢肌力较前轻度减低，虽抬举尚可但用力后感双手关节酸痛。腰痛明显，咳嗽时加重，活动受限，翻身困难，余关节无明显酸痛感觉。类风湿因子、抗核抗体及其他自身免疫抗体均正常。

8 个月前下楼失足但未摔倒，此后感左小腿疼痛不适，压痛明显，未予重视。5 个月前行下肢 X 线提示“左腓骨骨折”，肌肉及骨活检示断侧骨膜可见钙化，可见少许骨组织及软骨化骨。骨密度示骨量减少（L3:-1.2）。查腰椎、骶髂关节、颈椎、双膝关节X 线、肌电图均未见明显异常。肌酶无升高，查碱性磷酸酶（AKP） 为169 U/L， 钙、磷结果不详。近3 个月下肢无力进行性加重, 渐不能独立行走，需扶助。

自发病以来无吞咽、呼吸困难。肌肉无力休息后缓解不明显，无晨轻暮重，四肢肌肉无明显萎缩。精神可，食欲好。尿量无减少，体重、身高较前无明显变化。

既往史 既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病、肿瘤及慢性腹泻病史。否认输血史，药物过敏史（-）。

个人史 不吸烟，偶饮酒。否认家族中类似疾病史及特殊遗传病史。

体格检查 血压140/80 mm Hg，心率88 次/min，体重指数30.4 kg/m2。神清，超力体型，行走呈鸭步，拄拐行走，翻身困难，不能自行完成蹲起动作。浅表淋巴结未触及肿大。双肺清，心律齐，腹软无压痛。双下肢不肿，四肢肌力Ⅴ级，双侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱、跟腱反射未引出。

辅助检查 血、尿、便常规未见异常；红细胞沉降率：6 mm/第1 h末；肝肾功能、血脂、肌酶正常；血清蛋白电泳、免疫学指标、肿瘤标志物、甲状腺功能、血气分析等均正常；钾、钠、氯及镁离子正常；胸部X 线、心电图、腹部B 超正常；肌肉活检：未发现代谢性肌肉病、炎性肌肉病和肌营养不良的典型病理改变。

血钙 2.09~2.15 mmol/L， 血磷0.46~0.68 mmol/L；24 h 尿钙5.03mmol，尿磷15 mmol（同日血磷0.46mmol/L）；甲状旁腺激素（PTH ）74.93 ng/L（ 正常值：9~55 ng/L，同日血钙2.09 mmol/L）；25（OH）D340.1 nmol/L；骨AKP 48.93 μg/L。骨扫描：肋骨多发血运丰富、代谢旺盛灶；双侧骶髂关节、双膝关节、双足关节对称性血运，代谢增高。

一级家属筛查：1 兄查血钙、磷未见异常。

要点提示

肿瘤相关性骨软化症为肿瘤引起的肾脏排磷增加造成的获得性代谢性骨病，较为罕见。肿瘤常为来源于间叶组织的良性肿瘤，多位于骨或软组织内，位置隐匿，生长缓慢，易漏诊。这一疾病主要表现为特征性低磷血症、肾性失磷、25- 羟维生素D 水平正常而1，25- 双羟维生素D 水平不适当下降及骨软化。

该患者较长时间未能确诊主要在于未重视血钙磷水平变化。因此对于疑难病例，应重视和完善常规生化检查项目，如该患者在1 年余诊治过程中无钙磷相关记录。对于任何骨量减少伴血钙磷水平异常者，应溯本求源，不能盲目冠以骨质疏松症。此外，除详细体检及B 超、CT/MRI 等检查外，奥曲肽显像、PET/CT 等常有助发现隐蔽病灶。

分析与诊断

患者主要表现为进行性加重的下肢无力致不良于行，伴肌肉、骨骼疼痛，曾有病理性骨折。体格检查主要表现为异常步态（鸭步），肌力下降。辅助检查异常表现为中重度低磷血症及骨密度下降。围绕主观症状和客观检查，明确诊断还需考虑以下问题。

1、低磷血症能否解释全部临床表现？

根据患者病程及多次血磷水平测定，考虑慢性低磷血症。轻度低磷血症常无症状，中重度慢性低磷血症（血磷<0.6 mmol/L）可导致近端肌肉无力和萎缩，由于钙磷乘积下降，矿化不良，导致骨软化症或佝偻病。因此，患者下肢无力、不良于行及异常步态可由慢性低磷血症解释。

但鉴于患者骨密度下降、病理性骨折，还需鉴别骨质疏松症与骨软化症。其中骨软化症由于骨基质矿化障碍，导致基质过度形成，可特异性表现为骨源性AKP 增高（成骨细胞合成）及假骨折（基质堆积）。该患者骨AKP 为48.93μg/L，明显增高；复查“骨折部位”的X 线表明，左胫骨上端线样透亮区，考虑假骨折线。因此可进步诊断为“骨软化症” 。

2、是何种原因导致低磷血症？

低磷血症主要病因为磷的摄入不足、排出增多（包括胃肠道或肾脏排出增多）及骨骼与组织液中磷的异常转移。正常膳食即可满足磷的充分摄入，而该患者食欲较好，且无慢性腹泻等相关病史。

另外细胞内外磷的异常分布， 常见于各种酸中毒纠酸治疗、碱中毒等引起的程度不同的一过性低磷血症， 而该患者无相关疾病的临床证据且表现为持续性低磷血症。综合分析， 目前需明确有无肾性失磷以及可能引起肾性失磷的原因。

3、是否存在肾性失磷？

磷酸盐在肾小球自由滤过后，约90% 在肾小管主动重吸收，最终10%~15% 的磷酸盐经肾排出。当血磷降低时，肾小管对磷的重吸收增加，正常肾磷阈约为0.65 mmol/L， 当血磷≤ 0.65 mmol/L 时，尿磷排出接近于零。因此在中重度低磷血症时，测定24 h 尿磷排出量即可明确有无肾性失磷。

该患者均衡钙磷饮食（钙0.5~0.7 g/d， 磷0.8~1.2 g/d） 的情况下, 血磷0.46 mmol/L，同日24 h 尿磷15 mmol。尿磷在参考值的正常范围，但结合血磷水平，患者存在明确的肾性失磷。

4、寻找肾性失磷病因

肾脏磷重吸收的部位主要在近曲小管，通过Na+/Pi 共转运体实现。尿磷排出增多可因肾脏病变或全身因素所致。

肾脏因素 该患者无相关肾脏病史且肾小管功能检查均正常。患者中年起病且无低磷血症家族史，可除外遗传性肾病。此外获得性肾小管病变应同时出现肾小管受损的其他表现，与该患者情况不符。

全身因素 影响尿磷排出的全身因素有磷摄入量、PTH及维生素D 水平，均衡钙磷饮食时可除外饮食因素。该患者PTH 为74.93 ng/L（正常值：9~55ng/L），同日血钙为2.09mmol/L（正常值：2.15~2.75 mmol/L）。考虑患者PTH 水平增高继发于低血钙。

维生素D 缺乏可致骨软化、AKP 增高， 该患者25-OH 维生素D 为40.1nmol/L（正常值：50~80 nmol/L）。但京沪小范围研究示国人维生素D 缺乏或不足较常见，近1/3 者25-OH维生素D ＜ 37.5 nmol/L，而患者维生素D 水平尚可，显然维生素D 缺乏非致病主要因素。给予补充维生素D，患者临床症状也无改善。

低磷血症伴骨软化除维生素D 缺乏所致外，还可因维生素D抵抗性骨软化症，包括常染色体显性遗传低血磷性佝偻病、X-连锁低血磷性佝偻病及肿瘤。前两者为家族遗传性疾病，多幼年发病，后者为获得性疾病。结合患者情况，临床思路最终转向肿瘤所致骨软化症。

5、明确有无肿瘤相关性骨软化症

肿瘤相关性骨软化症较为少见，多30 岁以后发病，男女比例为1.2:1； 肿瘤90% 以上来源于间叶组织，多为良性肿瘤。

由于肿瘤分泌成纤维细胞生长因子23、细胞外基质磷酸糖蛋白、分泌型卷曲相关蛋白等多肽类调磷因子，影响肾小管Na+/Pi 共转运体而抑制磷的重吸收，抑制 1α- 羟化酶活性使得25- 羟维生素D 不能转化为1，25- 双羟维生素D，从而导致低磷血症，而钙磷乘积下降则骨骼不能矿化。

这一疾病主要表现为低磷血症及高尿磷、血清AKP 水平升高、25（OH）维生素 D 正常、1，25（OH）2 维生素 D 降低以及由此引起的血钙轻度下降( 也可表现为正常) 、PTH 正常或轻度升高（继发于血钙水平的轻度下降）及骨软化（骨痛、骨畸形和假骨折）。该患者虽未测定1，25（OH）2 维生素 D 水平，但基本与此完全相符，故考虑罹患该病可能性较大。

6、寻找致骨软化症来源

大多数引起骨软化症的肿瘤为磷酸盐尿性间质肿瘤，多发于四肢，其次为头、颈、面部。肿瘤可附于骨骼表面，也可位于软组织浅层或深部；大多为软组织样包块；多单发，偶有多发。肿瘤通常体积较小、生长缓慢；且位置隐匿，因而定位困难，辅助手段可提供重要诊断价值。

奥曲肽显像可见左胫骨中段及腓骨中上段异常所见；PET-CT 显示左侧胫骨中段内侧软组织代谢增高病灶，结合奥曲肽显像，符合肿瘤病灶。下肢B 超显示左小腿中部胫骨内侧2.4 cm×1.3 cm 软组织占位；下肢核磁显示左侧胫骨后内侧占位，与胫骨关系密切，考虑软组织来源，左侧腓骨上段骨折。

患者最终接受外科手术治疗，术中可见肿物位于左侧胫骨后方肌肉与胫骨之间，大小为 28 mm×18 mm×8 mm，病理检查结果为磷酸盐尿性间质肿瘤。术后血磷恢复正常（图1），下肢无力等症状消失。随访18个月无复发，已正常工作。