郭丽君：晨峰血压与颈动脉粥样硬化

郭丽君教授

机构： 北京大学第三医院 介绍： 现任北京大学第三医院心内科主任医师，心内科副主任；北京大学第三医院中央党校院区副院长，综合内科主任，博士研究生导师。目前担任中华医学会心血管内科专业委员会冠脉介入学组委员；北京医师协会心血管内科专科医师分会常务理事和内科专科医师分会理事；《中国心血管病杂志》副主编，《中国介入心脏病学杂志》编 委；北 京 市心血管 介入 质 量 控 制 和 改 进中心专家委员会委员和卫生部冠脉介入培训基地培训导师；卫生部海峡两岸医药卫生交流协会心血管内科委员会常委、中国老年保健协会心血管专业委员会常委委员；海淀区医学会和北京医学会医疗事故技术鉴定专家库及劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家库成员。

北京大学第三医院 郭丽君 于婕 

《中国高血压防治指南》2010强调血压变异性及晨峰血压（morning blood pressure surge，MBPS）在高血压防治中的重要性，并指出通过动态血压监测确立晨峰血压。前瞻性和横断面研究表明，晨峰血压增高是心血管疾病的独立危险因素[1-2]。即使血压控制良好的高血压患者，MBPS增高也与心血管疾病的危险独立相关，且独立于24 h平均血压[3]。高血压与心血管疾病的关系被认为是前者促进了动脉硬化的发生发展，而颈动脉硬化也被认为是周身动脉硬化的体现“窗口”。因此，MBPS与颈动脉硬化的发生和发展备受关注。本文就晨峰血压与颈动脉粥样硬化作一综述。

一、MBPS的发生机制及影响因素

正常血压具有“双峰一谷”的昼夜节律，即夜间血压较低，白天血压波动在较高水平。无论血压正常者还是高血压患者，清晨觉醒并恢复直立体位后血压会迅速上升，并在较短时间内（2～4 h）达到较高水平，这一现象称为晨峰血压（MBPS）。MBPS可能与自身因素（性别、种族）、社会因素（社会经济地位）、伴随疾病和生活方式（空腹血糖、吸烟、酗酒等）及环境因素（夜间温度、季节）等有关。MBPS的发生机制目前尚未明确，可能的机制包括：

1. 体液内分泌因素[4-5]

清晨前后交感神经系统活性迅速增强，血浆儿茶酚胺等缩血管物质释放增加，外周血管阻力增大；肾素－血管紧张素－醛固酮系统在清晨时段也为分泌高峰，可通过扩大血容量，促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺等机制，显著升高血压。此外，血液黏滞性的增高、血小板聚集力的增加及纤溶活动下降导致血液高凝状态[5]，也致外周阻力增高，参与血压升高。动物研究发现具有不同的下丘脑激素基因表达的小鼠，由于基因表达不同，亦影响MBPS，提示某些下丘脑激素可能也参与了MBPS的发生。

2. 动脉重构

清晨时段动脉压力感受器敏感性降低、动脉粥样硬化、阻力小动脉重构（内径变小，壁／腔比例增加）[6]、氧化应激等因素引起外周阻力升高，晨起血压明显升高。

3. 体位改变

Leary等[7]认为清晨血压波动与活动有关，而与清醒状态无关，并且这种相关性在血压高的高血压患者中更明显。活动和体位改变诱发的交感神经活动增强可能是MBPS升高和心率增快的原因之一。

二、MBPS的计算与识别

目前MBPS的计算方法无统一标准[8]。常以动态血压为基础计算，一般采用觉醒后2 h内的血压平均值减去夜间睡眠时的血压最低值。MBPS≥35 mm Hg即为晨峰血压增高。

三、MBPS与颈动脉粥样硬化

1. 颈动脉硬化的检测及与心血管疾病风险的关系

B型超声能定性和定量测量颈动脉内膜厚度（Intima Media Thickness, IMT）及粥样斑块性质和大小。研究发现颈动脉硬化可以预测卒中及心肌梗死的发生，且独立于传统的心血管危险因素。2007年欧洲高血压指南推荐将颈动脉IMT＞0.9 mm作为心血管病高危患者的阈值，但并未被广泛认可。老年人心血管健康研究[9]中采用的IMT阈值为1.06 mm；欧洲中年人拉西地平动脉粥样硬化研究（European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA）[10]采用的IMT阈值则为1.16 mm。若IMT≥1.5 mm或局部厚度增加0.5 mm或较邻近颈动脉IMT值增加50％则被定义为颈动脉斑块[11]。最近的一项系统性综述指出，对于无症状的中危患者常规行颈动脉检测可增加心血管事件的预测价值[12]，但先前在社区动脉粥样硬化危险研究（Atherosclerosis Risk In Communities, ARIC）[13]中却发现斑块的存在和IMT的增加对于预测心血管事件或将患者再次危险分层作用甚微。

2. 晨峰血压与颈动脉硬化发生发展

近年来，一些研究提示MBPS参与颈动脉粥样硬化。一组研究[14]在正常血压和无并发症的高血压患者中利用24 h动态血压分析血压变异率与颈动脉IMT之间的关系，结果发现即使在调整基线资料后，多因素线性回归分析显示24 h收缩期血压变异是颈动脉IMT的独立预测因素，收缩期血压变异增加0.1 mm Hg/min，IMT将增加0.029 mm（95％CI： 0.018～0.040），还发现晨间收缩期血压变异与最大IMT值独立相关。一项来自日本的在已接受治疗的老年高血压患者中的横断面研究[15]评价了MBPS与心肌肥厚和IMT之间的关系。研究发现MBPS组患者左室重量指数（LVMI）和颈动脉IMT均明显高于非MBPS组患者，其结果独立于24 h血压水平、日间血压变异、夜间血压下降程度、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平和利尿剂应用。多因素Logistic回归分析证实MBPS是左室肥厚（LVMI：男性≥125 g/m²，女性≥110 g/m²）和IMT最高四分位值的独立决定因素。然而，另一来自日本一般人群的研究[16]却发现MBPS与颈动脉变化无关，取而代之的是24 h动态血压监测的日间或夜间血压较随时血压水平更能反应颈动脉的变化，夜间血压与颈动脉IMT密切相关，夜间收缩期血压变异也与颈动脉斑块呈正相关。

在临床实践中，MBPS与心血管病事件发生的关系也广泛受到重视。Li等采用两种MBPS的概念对来自8个国家的国际数据库5645名受检者的随机资料 进行了分析，他们计算多变量调整风险比值（HR）比较11.4年随访期间MBPS与心血管事件之间的关系。结果显示：在晨间和夜间收缩期血压差值最高十分位组（≥37 mm Hg）的全因死亡的HR为1.32（95％CI: 1.09～1.59; P=0.004）、心血管死亡为1.18（95％CI: 0.87～1.61; P=0.30）、非心血管死亡为1.42（95％CI: 1.11～1.80; P=0.005）；全部心血管事件的HR为1.30（95％CI: 1.06～1.60; P=0.01）、心脏事件为1.52（95％CI: 1.15～2.00; P=0.004）、冠脉事件为1.45（95％CI: 1.04～2.03; P=0.03）、脑血管事件为0.95（95％CI: 0.68～1.32; P=0.74）。采用觉醒后和之前2 h期间收缩或舒张期血压差值定义MBPC得到的结果与前述结果一致。研究提示MBPS超过第90个百分位可明显而独立地预测心血管事件风险。然而，另一个评价不同定义的MBPS与死亡的关系的随访研究[17]的结果则恰恰相反。作者采用Cox比例风险模型分析显示，只有觉醒前后1 h内的平均血压定义的MBPS与死亡有关。包括24 h收缩期血压在内的多变量调整后，1 h的MBPS中位数＞12 mm Hg预测死亡的HR为0.61（95％CI: 0.47～0.79, P＜0.001）。相较杓型血压患者，24 h血压呈非杓型的患者倾向有更高而明显的MBPS相关的死亡率降低（非杓型：HR 0.49, 95％CI: 0.34～0.73, P＜0.001；杓型：HR 0.90, 95％CI: 0.60～1.34）。

四、MBPS的防治方法

2013年欧洲高血压指南再次指出，血压降低可延缓颈动脉粥样硬化的进展[18]，钙离子拮抗剂优于利尿剂和β受体阻滞剂[10]，ACE抑制剂优于利尿剂[19]，而钙离子拮抗剂是否优于RAS抑制剂目前证据很少。目前防治措施主要有生活方式改变和药物治疗。前者主张晨醒后继续卧床或慢侧身起床，起床后不剧烈运动、避免情绪激动等。药物治疗包括以下几方面：

1. 选择长效平稳的降压药，即药物谷峰比值（T/Pratio）＞50％和平滑指数（Smooth Index, SI）＞0.8。服用长效钙拮抗剂或者长效ACEI、ARB等药物，使24 h血压保持平稳，夜间服药可能获益更大[20-21]。日本J-TOP（the Japan Morning Surge-Target Organ Protectionstudy）研究发现，睡前给予坎地沙坦口服，在MBPS增高的患者尿蛋白肌酐比降低，差异有统计学意义。认为睡眠时给予ARB口服，在降低蛋白尿方面优于晨起服药[22]。同类药物不同品种降低MBPS的疗效也有差异，有研究表明替米沙坦80 mg相比10 mg雷米普利能更有效降低MBPS[23]。

2. 睡前服用α肾上腺素能受体阻滞剂，抑制清晨α肾上腺素能神经兴奋引起的外周血管收缩。日本MBPS试验（Japan Morning surge-1, JMS-1）是一个双盲、多中心的研究，入选611例晨起收缩压＞135 mm Hg的高血压患者。随机分成试验组（睡前给予α受体阻断剂多沙唑嗪片1～4 mg）和对照组，6个月时发现试验组晨起血压、夜间血压及尿蛋白肌酐比显著降低[24]。不良反应是左室直径增加，但加用利尿剂可以避免左心室直径增加，降低患者充血性心力衰竭的风险[25]。

3. 复方制剂及联合用药：有研究发现，分别于夜间和晨起给予氨氯地平／利尿剂的复合制剂（氨氯地平5 mg＋氢氯噻嗪25 mg），夜间给药组MBPS降低更加明显，并使一些患者的血压节律由非杓型转变为杓型[26]。

4. 改变药物制剂：把一些药物制成缓释制剂，例如缬沙坦缓释制剂，使之在胃肠道缓慢释放，降低MBPS[27]。或者使用药物定时释放制剂（control extend release, COER）或分级释放制剂（graded-release, GRD），如临睡前服用维拉帕米－COER或GRD－地尔硫卓，不仅能有效、安全降压，还可以减慢心率、减少氧耗。

5. 非特异性的治疗方法，例如：应用CYT006-AngQb 疫苗，引起血管紧张素Ⅱ免疫，未见严重副作用，可以有效降低白天血压，特别是MBPS[28]。

五、小 结

多数研究支持MBPS参与颈动脉等粥样硬化形成和诱发靶器官损害、增加心脑血管事件的发生率。对MBPS控制方法也有大量临床研究，但MBPS增高引起靶器官损害的病理生理阈值是多少、不同年龄段是否相同、哪类药物能更好地降低MBPS增高以保护靶器官尚未统一或形成共识。

 

参 考 文 献

[1] Li Y, Thijs L, Hansen TW, et al. Prognostic value of the morning blood pressure surge in 5645 subjects from 8 populations. Hypertension, 2010, 55(4): 1040-1048.

[2] Tatasciore A, Renda G, Zimarino M, et al. Awake systolic blood pressure variability correlates with target-organ damage in hypertensive subjects. Hypertension, 2007, 50(2): 325-332.

[3] Amici A, Cicconetti P, Sagrafoli C, et al. Exaggerated morning blood pressure surge and cardiovascular events. A 5-year longitudinal study in normotensive and well-controlled hypertensive elderly. Arch GerontolGeriatr, 2009, 49(2): e105-109.

[4] Hering D, Kucharska W, Kara T, et al. Resting sympathetic outflow does not predict the morning blood pressure surge in hypertension. J Hypertens, 2011, 29(12): 2381-2386.

[5] Kario K, Yano Y, Matsuo T, et al. Morning blood pressure surge, morning platelet aggregation, and silent cerebralinfarction in olderJapanese hypertensive patients. J Hypertens, 2011, 29 (12): 2433-2439.

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