奥沙利铂相关毒性处理的概述及临床观点
Literature Review and Practical Aspects on the Management of Oxaliplatin-Associated Toxicity
摘要：结直肠癌是目前公共卫生的一项重要事项。在西方国家，结直肠癌是癌症死亡的第二大原因。在结直肠癌的姑息治疗和辅助治疗中，奥沙利铂联合输注氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸或口服卡培他滨已经成为结直肠癌姑息治疗和辅助治疗的重要选择。奥沙利铂的耐受性尽管较顺铂好，但也有其特殊的不良反应。治疗结直肠癌或其他癌症的临床医师识别和处理这些不良事件至关重要。周围神经病变很可能是与奥沙利铂相关的临床最常见的不良事件，已有若干措施被提出用以减轻这种毒性。在神经毒性进一步加重前暂时停用奥沙利铂，可能是转移性结直肠癌患者避免奥沙利铂相关神经毒性的一种有效方法。钙镁输注不影响化疗疗效，在临床上也是一种有效的措施。另外，神经保护剂如文拉法辛可能可以降低奥沙利铂相关的慢性周围神经病变的发生率和严重程度。本文还将阐述其他不良事件，如胃肠道和肝脏毒性、血小板减少症和过敏反应，并对其管理给出建议。
前言
世界范围内，结直肠癌是男、女性中第三大常见癌症，并成为西方国家中第二大癌症死亡原因1。结直肠癌是公共卫生的一项重要事项。仅在美国，2010年估计有51370例患者因结直肠癌死亡，几乎占所有癌症死亡人数的9％2。同年预计有约140000例结直肠癌新发病例。约80％的患者在诊断时可以主要通过手术获得治疗。尽管手术切除有潜在治愈性，但II期和III期结直肠癌患者的5年生存率分别约为80％和60%，表明有不少患者最终将会复发并死于此病3。采用新辅助化疗、手术、辅助化疗的直肠癌患者也有近25％的复发率4。
20世纪50年代末至90年代初，氟尿嘧啶（5-FU）仍然是转移性结直肠癌唯一有临床活性的化疗药物。尽管含5-FU的化疗提高了晚期结直肠癌患者的生存率，改善了生活质量5,6，但5-FU的疗效已经达到了平台期。过去15年间，伊立替康和奥沙利铂的引入极大地改变了晚期结直肠癌患者的治疗。在结直肠癌的姑息和辅助治疗中，奥沙利铂联合注射5-FU/甲酰四氢叶酸（FOLFOX）或口服卡培他滨（XELOX）方案已经成为结直肠癌辅助治疗和姑息治疗的重要选择7。辅助化疗改善了患者的预后，对一些手术切除的结肠癌患者也有治愈性。5-FU使复发或死亡风险约下降30％。联合奥沙利铂后，相对风险进一步下降23％8,9。但是，含奥沙利铂的联合方案有较为常见的副作用，有时还相当严重。本文将对奥沙利铂的现状作简要回顾，并概述其特殊的不良事件，提出切实可行的建议。
奥沙利铂的治疗进展及现状
含奥沙利铂治疗方案的临床开发始于20世纪90年代。多年来，5-FU、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂的数种联合（统称为FOLFOX方案）得到了研究。Gramont带领的法国研究团队最初发现，在46例既往5-FU和甲酰四氢叶酸治疗失败的患者中，FOLFOX2联合治疗获得了46％的应答率10。一项II期临床试验减少了奥沙利铂的剂量，每月2次（85 mg/m2），以期减少FOLFOX2方案治疗中观察到的神经病变。但令人失望的是，FOLFOX3的应答率只有20％11,12。另一项试验也评估了类似方案每月2次治疗。该方案为奥沙利铂（第1天85 mg/m2）、甲酰四氢叶酸（第1、2天200 mg/m2 2小时输注）和5-FU（第1、2天400 mg/m2推注后以600 mg/m2剂量持续22小时输注），该方案称为FOLFOX412。在57例相同5-FU和甲酰四氢叶酸治疗失败的患者中，该方案应答率为23.5％。最近，FOLFOX6及其改良方案（mFOLFOX6）获得了广泛接受13,14。在mFOLFOX6方案中，甲酰四氢叶酸在第1天给予（400 mg/m2），5-FU在第1天推注400 mg/m2，随后连续46小时输注2400 mg/m2，奥沙利铂给药方式同FOLFOX4（第1天85 mg/m2）。
FOLFOX方案在欧洲已经获得了应用。在美国，继N9741试验后也成为了晚期结直肠癌标准一线治疗选择之一。该研究证实，FOLFOX4方案优于5-FU+甲酰四氢叶酸方案以及5-FU+甲酰四氢叶酸“推注”+伊立替康15.16。此外，在可切除或初始不能切除的结直肠癌肝转移患者的新辅助治疗方案中，奥沙利铂也是重要的组成部分。在病灶可切除的患者中，围手术期奥沙利铂化疗不影响肝转移灶的切除，并降低肿瘤的进展风险17。对初始病变不能切除的部分患者，奥沙利铂为基础的化疗能够使病灶获得完整切除，并达到长期生存18。鉴于奥沙利铂能为转移性结直肠癌患者带来获益，一项大规模国际Ⅲ期临床试验因此评估这种疗效的改善是否也可见于更早期（II、III）的患者。这项名为MOSAIC的研究中，FOLFOX4辅助化疗的3年无病生存率（DFS）较5-FU+甲酰四氢叶酸有改善（78.2％ vs 72.9％；HR=0.77；P =0.002）9。该试验中，FOLFOX4方案组的患者有75％完成了既定的12个周期治疗，奥沙利铂实际使用剂量达到了既定剂量的80.5％9。这项研究的最终结果证实，5-FU、甲酰四氢叶酸联合奥沙利铂作为II、III期结肠癌的辅助治疗，显著改善了5年DFS（73.3％ vs 67.4％；HR=0.80；P=0.003）和6年总生存率（OS，78.5％ vs 76.0％；HR=0.84；P=0.023）19。MOSAIC的研究结果已经得到美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）所开展的III期临床试验的证实。在该试验中，FLOX方案在II、III期结肠癌中优于推注5-FU/甲酰四氢叶酸方案20。这两项研究都证明奥沙利铂能够为II期或III期的患者带来明确的益处，尤其是II期患者的总生存率。值得注意的是，XELOXA试验进一步证实了III期结肠癌患者能够获益于联合奥沙利铂的辅助治疗。在该试验中，XELOX方案较5-FU/甲酰四氢叶酸显著提高了3年DFS（70.9％ vs 66.5％；HR=0.80；P=0.0045）21。因此，III期结肠癌患者在术后应重点考虑含奥沙利铂的辅助治疗，亚组研究已经发现总生存有显著的改善19。
对于各种类型的胃肠道肿瘤，奥沙利铂都是重要的化疗药物22。近期一项III期临床研究显示，奥沙利铂治疗晚期食道癌的总生存率至少与顺铂等效23。更新的一项分析发现，针对转移性患者，表阿霉素、奥沙利铂+卡培他滨的中位生存率显著优于表阿霉素、顺铂+5-FU24。在美国，奥沙利铂说明书虽然还没有此治疗适应证，但美国国家综合癌症网络（NCCN）已经推荐奥沙利铂用于局限性食管癌的术前治疗和根治性治疗25。此外，在晚期胰腺癌中，与单用吉西他滨相比，奥沙利铂联合含伊立替康和5-FU的治疗方案显著提高了生存率26。
奥沙利铂毒性的药理学
奥沙利铂是二胺环己烷铂衍生物，在多种实体瘤中具有活性，尤其是对顺铂耐药的肿瘤27。奥沙利铂耐受性优于顺铂，特别是在肾毒性方面，但亦有其独特的神经毒性28。这种神经毒性可以在静脉给药后立即发生，特征性表现为受冷后加重的感觉异常、肌肉痉挛和肌颤。这些急性症状通常在1周内缓解，但累积剂量较高时，奥沙利铂可以诱发剂量限制性感觉神经病变，并导致功能障碍甚至共济失调16,29。
虽然近期有研究提示某些基因多态性可能是外周感觉神经病变的易感因素，但奥沙利铂相关性神经病变的确切机制仍不清楚30,31。奥沙利铂引起的急性神经病变与周围神经过度兴奋相关，这提示急性神经病变为功能性改变而非结构性改变32。一项采用轴突兴奋技术的研究提示，神经元钠离子通道发生功能障碍可能参与了奥沙利铂相关性神经毒性的发生33。一种特殊的钠离子通道（钙依赖性钠通道）已被证实与这种神经毒性有关。奥沙利铂的急性作用是由其毒性代谢产物草酸所介导，而后者是一种水解配体，能够与钙离子形成螯合物34。草酸影响电压门控钠离子通道，干扰神经细胞内的二价阳离子调节状态，并破坏神经细胞的稳态35。奥沙利铂慢性神经毒性的机制可能与顺铂类似，二胺环己烷铂在神经元中逐渐积累，并涉及谷胱甘肽解毒系统36。
特殊不良事件的概述与处理
神经病变
周围神经病变可能是奥沙利铂相关的临床上最常见的不良反应。周围神经病变为剂量依赖和累积性。接受奥沙利铂治疗5-7个月的患者中约50％发生中-重度周围神经病变16。这种周围神经病变的不良事件通用术语标准（CTCAE）分级见表137。此不良事件可能因受寒所触发或加重，接受奥沙利铂治疗的患者应当避免受凉。外周神经病变虽然带来困扰，但90％的患者停用奥沙利铂后能够得到逆转9。MOSAIC试验中，FOLFOX4组治疗结束后18个月接受感觉神经病变评估的患者有24.1％存在任何级别的感觉神经病变症状，其中0.7％为3级19。此外，神经病变可能在奥沙利铂末次给药后长达6周内出现恶化，某些患者还有可能持续数月至数年。奥沙利铂另一种特殊的不良反应是咽喉感觉异常，表现为无任何呼吸窘迫客观证据的急性呼吸道不适感。咽喉感觉异常可见于38％的患者，但仅2％的病例病情严重38。根据我们的经验，对于既往治疗中有咽喉感觉异常征兆的患者，采取持续6小时而非常规的2小时输注奥沙利铂能够最大程度减轻咽喉感觉异常的风险。
鉴于奥沙利铂在转移性结直肠癌治疗中所发挥的显著疗效，人们对奥沙利铂经治且获得疗效改善的患者再次使用该药进行再诱导有着越来越浓厚的兴趣39。在一项回顾性研究中，de Gramont等40评估了这种新策略，在肿瘤进展前再次使用FOLFOX方案诱导。虽然样本量有限，但73%的患者出现治疗应答或疾病稳定，神经病变的发生率也有降低40。该研究以及提示奥沙利铂再次诱导改善生存的相关研究39为处理奥沙利铂相关神经毒性，及制定奥沙利铂临床使用规范奠定了基础（表2）。
OPTIMOX1试验评估了使用奥沙利铂的最优策略，比较连续使用FOLFOX4方案与FOLFOX7（甲酰四氢叶酸+5-FU简化方案联合大剂量奥沙利铂）使用6个周期（共12周），其后无奥沙利铂方案维持治疗12个周期，继而FOLFOX7再次诱导直至疾病进展或毒性不可接受。这项研究显示，6个周期后暂停奥沙利铂（所谓的“stop-and-go”策略）降低了3-4级毒性的风险。此外，6个周期后停用奥沙利铂而给予5-FU和甲酰四氢叶酸，能够获得相似的缓解率、无进展生存和总生存41。最近，该研究团队开展了另一项比较2种不同策略的研究：即OPTIMOX1试验中的奥沙利铂“stop-and-go”策略及OPTIMOX2，后者为暂时停用所有化疗。该研究使用了改良的FOLFOX7方案，其中奥沙利铂剂量强度降低。该研究发现，完全暂停化疗对疾病控制的持续时间和无进展生存期有负面影响，这提示此种治疗策略不能作为常规应用42。
自1996年奥沙利铂在欧洲广泛上市用于治疗晚期结直肠癌以来，由Gamelin43带领的法国研究团队经验性地使用钙镁输注作为草酸螯合剂来治疗这些患者。一项回顾性研究报告了这种经验性方法所获得的结果，发现在接受钙镁输注的治疗组中仅4％的患者因神经毒性退出研究，而不进行钙镁输注的对照组为31％。此外，输注组发生3级远端感觉异常的患者比例较低（7％ vs 26％；P <0.0001），急性症状如远端和舌感觉异常的发生率和严重程度也较低，且未见假性喉痉挛报道。这种治疗方法的另一个优势是容易给药，因为是在奥沙利铂治疗的当日给予43。
最近，一项随机试验检验了2项假设：（1）与传统的奥沙利铂“treat to failure”策略相比，联合贝伐珠单抗的FOLFOX方案间歇治疗是否与患者得以耐受长期治疗有关？（2）探讨钙镁输注对剂量累积性神经毒性的影响。这项名为CONCEPT的研究在进行2年后被提前终止。独立数据监测委员会认为，钙镁输注降低了化疗方案的疗效。但随后的数据回顾未能证实独立数据监测委员会的结果44，且尽管研究提前终止，数据仍然显示奥沙利铂间断治疗相对于传统治疗而言在延长至治疗失败时间有统计学意义（中位值：25周vs 18 周；HR=0.58；95% CI：0.41-0.83；P=0.0025）45。此外，另一项研究46显示，钙镁输注对化疗疗效没有影响，因此临床可能可以使用这种方法47。最后，近期发表的一项随机研究证实，钙镁输注能够降低2级或更高级周围神经病变的发生率（CTCAE评价系统及Levi等提出的奥沙利铂特异性评价系统）48,49。
降低奥沙利铂相关的慢性周围神经病变发生率和严重程度的最后一种可能方法是使用神经保护剂，如抗抑郁药和抗惊厥药。一种可能有效的药物是扎利罗登。扎利罗登是5-羟色胺-1受体拮抗剂，非肽类，在试验模型中有类似于神经生长因子作用的神经保护特性50。在一项以摘要形式发表的III期临床试验中，扎利罗登显著降低3级周围神经病变的风险，而不影响一线FOLFOX4化疗的疗效，但对周围神经病变的总发生率或急性神经毒性没有作用51。其他有可能降低奥沙利铂相关神经毒性发生率或严重程度的药物包括卡马西平、加巴喷丁、文拉法辛和普瑞巴林51-54。在一项包含48例有奥沙利铂诱发的急性神经毒性患者的双盲III期临床试验中，文拉法辛（奥沙利铂输注前1小时，50 mg，第2天-11天，缓释剂型37.5 mg每天2次）较安慰剂有更高的症状完全缓解率（31.3％ vs 5.3％，P=0.03）54。目前，有关其他药物在奥沙利铂相关神经毒性中的作用尚缺乏高水平的证据。有零星证据提示普瑞巴林对有明确神经毒性的患者有保护作用55。
表2为我们对奥沙利铂诱发的周围神经病变的处理方法总结。对辅助治疗中减少奥沙利铂剂量，尽管无正式指南支持，但在有中-重度症状的患者中这种处理措施往往是必要的。无论使用何种方法减轻这种不良事件，对患者进行有关急慢性神经毒性风险、触发因素、病变性质、病变征兆和长期性的宣教是提高治疗成功率的关键。
胃肠道和肝脏毒性
厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎和/或粘膜炎以及腹痛是转移性结直肠癌患者辅助化疗中的常见不良反应。在接受奥沙利铂联合5-FU和甲酰四氢叶酸治疗的患者中，3或4级胃肠道不良事件相对常见。一项由NSABP开展，在II/III期结肠癌患者中评估辅助治疗的随机临床试验发现，与使用5-FU和甲酰四氢叶酸的RPCI方案相比，使用奥沙利铂的FLOX方案的肠壁损伤和肠道败血症更为常见，且更早出现56。这一结果强化了这种观念：奥沙利铂是胃肠道毒性的独立因素。值得注意的是，与FLOX方案相比，FOLFOX方案的3-4级腹泻发生率往往较低9。医生应当指导患者在出现胃肠道毒性的初步征兆时即口服止泻药物，尤其是在应用FLOX方案时。
多项辅助化疗研究发现，肝毒性是含奥沙利铂方案的另一种不良事件，表现为转氨酶和碱性磷酸酶升高。有越来越多的证据显示，奥沙利铂导致肝窦损伤。这一不良事件由Rubbia-Brandt等57在一项回顾性研究中首次发现。该研究中，患者在进行结直肠癌肝转移切除术前接受了这一治疗，结果有78％的患者出现某种程度的肝窦损伤。继这一首个报告之后，多项研究证明奥沙利铂与肝窦损伤相关，但发生率从19％至53％不等58-60。奥沙利铂相关的肝窦损伤病理变化与肝窦阻塞综合征相似，以肝窦扩张和充血，随后发生结节性增生为特点61。化疗中加入贝伐珠单抗似乎可以降低与奥沙利铂相关的肝窦损伤的发生率和严重程度62。值得注意的是，与预后较差的不良事件脂肪肝相比，奥沙利铂诱发的肝脏病理变化似乎与术后并发症或90天死亡率增加无关60。
血小板减少症
在接受奥沙利铂治疗的患者中，一过性血小板减少症是一种相对较常见的实验室检查异常，在临床试验中，发生率超过40％38。有3种可能的机制：骨髓抑制、脾肿大和免疫介导的血小板减少症。骨髓抑制导致的血小板减少是几乎任何化疗药物，包括奥沙利铂在内的不良反应。骨髓抑制在奥沙利铂相关血小板减少症的发生机制中占多少分量，目前尚不清楚，但很可能是最主要的机制。根据我们的经验，当血小板<70*109/L时，才需要寻找骨髓抑制以外的原因。
RPCI的研究者首次对接受含奥沙利铂方案治疗的患者常发生的脾肿大进行了描述63。该研究回顾了患者在化疗开始前及完成时的脾脏指数（长宽高的乘积）后发现，FOLFOX方案辅助治疗显著升高了脾脏指数，推测这种升高可能是奥沙利铂诱发的肝损伤的一种表现。近期另一项回顾性研究64对这一假说进行了验证，该研究共纳入136例在M. D. Anderson癌症中心接受FOLFOX方案辅助治疗的II/III期结直肠癌患者。研究者发现，86％的患者（116例）脾脏增大，其中23例（24％）患者的脾脏至少增大50％。此外，他们还报道称，脾肿大与肝损伤和血小板减少症之间的有强相关性。令人感兴趣的是，在这项研究中接受贝伐珠单抗治疗的患者较少发生脾肿大，这提示贝伐珠单抗有保护作用64。其他研究也提到了来贝伐珠单抗的保护作用，但必须进一步验证这一结果，并更深入地探讨其作用机制65,66。
还有研究报道，接受奥沙利铂和其他药物包括伊立替康治疗的患者发生免疫介导的血小板减少症67,68。人体暴露于奥沙利铂后可产生药物相关抗体，并与红细胞发生免疫反应，也可与血小板发生反应，但后者较为少见。提前给予皮质类固醇能够抑制这种免疫反应，但会导致低估奥沙利铂诱发的急性血象异常的实际发生率69。当血浆致敏后，所形成的抗体将破坏外周血细胞，导致急性溶血性贫血、血小板减少或两者兼而有之（Evans综合征）。奥沙利铂诱导的最常见的血小板抗体是抗糖蛋白IIb/IIIa抗体70。最近的一篇病例报告显示，奥沙利铂可能与抗血小板抗体、抗红细胞抗体和抗白细胞抗体的产生相关。这些抗体导致这例患者发生了全血细胞减少，但在停用奥沙利铂后得到缓解，这提示医师需要对这种罕见而严重的毒性提高警惕71。根据我们的经验，只有当血小板水平极低，如（10-20）*109/L时，才考虑奥沙利铂相关的免疫介导的血小板减少症。
过敏反应
与其他铂类药物一样，奥沙利铂有致敏性。皮疹、荨麻疹、红斑和瘙痒是最常见的过敏反应；罕见支气管痉挛和低血压。这些过敏反应的严重程度从轻度至重度不等，在某些情况下为致命性72。任何级别的过敏反应发生率介于12％-19％73,74。过敏反应可发生于奥沙利铂治疗期间的任何时间段，但大多数情况下发生于治疗6-8个周期后。
及时发现和处理，是缓解症状，减轻后果的重要方面。当发生输液反应时，应停止输液，必要时给予肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物以缓解症状38,75。以轻度皮肤症状和体征为特征的输液反应可以通过重复使用奥沙利铂治疗前所应用的抗过敏药物来预防，并延缓输液；中度输液反应需要调整输液时间来进行脱敏，这一手段已在临床上成功降低患者的奥沙利铂相关性过敏风险73-78。有些脱敏方案是基于首先低浓度给药，随后逐渐递增浓度。表3为常见的脱敏流程76。
其他不良事件
奥沙利铂渗出血管外可发生组织损伤，某些情况下可能导致组织坏死。奥沙利铂诱发组织坏死的首例病例报道在2000年。同样是在2000年，奥沙利铂被归类为非腐蚀性药物79。
奥沙利铂血管外渗漏的病例也有报道80-82。德国的一项回顾性研究中，研究者在6年期间内确定了11例奥沙利铂外渗患者83。其中6例患者药物通过外周静脉渗漏的量很少，发现及时，并停止了输液。但另外5例患者中，意外渗入皮下组织的剂量较大（>40 mg），在渗漏发生2天后出现了明显的炎性症状。与Baur79等所报道不同，这些患者的初始临床表现类似于丹毒。
我们近期观察到1例奥沙利铂外渗病例。在开始输注奥沙利铂输注后1小时45分钟，患者感到静脉穿刺部位疼痛，随访护士发现局部皮下积液。最初使用热敷，并口服和外用皮质类固醇。2个月后仍然有充血、皮肤脱屑和组织硬结（图1）。目前关于奥沙利铂外渗的适当处理还没有明确84。我们以及其他研究者79推荐通过中心静脉导管输注奥沙利铂，但仍然有外渗的病例报道82。值得一提的是，奥沙利铂外渗似乎是悄然发生的，初始无疼痛，直到大量药物从外周静脉的导管内渗出时患者才感到疼痛。一旦怀疑外渗，应立即停止输液，实施常规局部治疗以控制症状，但应避免冷敷。非甾体消炎药、抗生素、引流和理疗有时可以促进恢复79。同样，部分患者通过口服大剂量地塞米松，可以有效缓解炎症83。
我们还观察到奥沙利铂经肝动脉内给药治疗结直肠癌肝转移的患者发生右上腹疼痛。其中1例患者经反复血管造影后证实有肝动脉痉挛存在，给予维拉帕米后得到缓解。虽为个案，我们仍建议应用奥沙利铂的肿瘤科医生应该意识到这一不良事件的存在。
观点
尽管奥沙利铂有这些不良事件发生，但铂类药物仍然是结直肠癌全身治疗方案的基石。以奥沙利铂为基础的联合方案的毒性处理，有赖于对最常见不良反应的熟知、及时发现不常见的毒性事件，以及积极主动的干预。最重要的是，周围神经病变的发生率和严重程度可通过暂停使用奥沙利铂、预防性输注钙镁，以及对患者和医护人员进行宣教来得到最大程度的降低。
Disclosure
The authors received support from Sanofi-Aventis Brazil. Sanofi- Aventis Brazil did not assist the authors in drafting the manuscript and had no input on its contents. The publication was not contingent on the sponsor’s approval. All authors except for Everardo D. Saad have no conflicts of interest. Everardo D. Saad works as a consultant for Sanofi-Aventis and owns stock of Dendrix Research, Ltd.
（于明霞 翻译，管忠震 审校）
点评
中山大学肿瘤医院 管忠震
这是一篇很有参考价值的综述。众所周知，草酸铂在大肠癌的化学治疗中（无论是晚期大肠癌的姑息治疗，手术后的辅助化疗，或可切除及可能切除的大肠癌肝转移的手术前后化疗），草酸铂都是除氟尿嘧啶外最重要的化疗药物。美国医师早年较偏爱伊立替康，自N-9741试验证明FOLFOX4对转移性大肠癌不仅优于5-FU/LV，也优于5-FU/LV加伊立替康（IFL）后，也已普遍接受草酸铂作为大肠癌的主要治疗药物。草酸铂对其他消化系癌也是一个重要治疗药物，如在胃癌及胃/食管交接癌的REAL-2研究中，证明草酸铂可取代顺铂且毒性下降。对胰腺癌，也有研究报告FOLFIRINOX优于健择标准治疗。
本文对草酸铂的毒性反应做了全面的叙述。最常见、最重要的不良反应当然是末梢感觉神经功能障碍，表现为指端麻木并可导致功能障碍。较少见情况下，可发生咽喉部急性功能失调，患者可感到吞咽和呼吸困难，但客观检查无任何呼吸障碍。更常见的是随着累积剂量的增加，出现进行性的末梢感觉障碍，表现为指端麻木感，影响精细动作如书写、缝纫以及使用筷子等。按严重程度的不同，可分为I~III级，与草酸铂累积剂量呈正相关。此种末梢感觉神经功能障碍通常是可逆的，90%的患者与停药后逐渐恢复。据Mosaic研究，停药18个月后，虽然24%患者仍有一定症状，但仅0.7%有II级症状。
末梢感觉神经毒性的防治，主要在控制累积剂量。OPTIMOX研究证明，使用FOLFOX 7治疗6个周期（共12个周期）后，停用草酸铂，但继续使用5-FU/LV 12周后，重新启用FOLFOX 7，直至疾病进展或不可耐受毒性，此种stop and go（打打停停）策略，可明显减轻神经毒性。法国Gamelin发现，从开始使用草酸铂起，给予钙和镁溶液输注可明显减轻神经毒性。此外，最近发现某些神经保护制剂如Xaliproden可明显减少III级神经毒性，我国尚未使用，值得我们关注。
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自1996年奥沙利铂在欧洲广泛上市用于治疗晚期结直肠癌以来，由Gamelin43带领的法国研究团队经验性地使用钙镁输注作为草酸螯合剂来治疗这些患者。一项回顾性研究报告了这种经验性方法所获得的结果，发现在接受钙镁输注的治疗组中仅4％的患者因神经毒性退出研究，而不进行钙镁输注的对照组为31％。此外，输注组发生3级远端感觉异常的患者比例较低（7％ vs 26％；P <0.0001），急性症状如远端和舌感觉异常的发生率和严重程度也较低，且未见假性喉痉挛报道。这种治疗方法的另一个优势是容易给药，因为是在奥沙利铂治疗的当日给予43。
最近，一项随机试验检验了2项假设：（1）与传统的奥沙利铂“treat to failure”策略相比，联合贝伐珠单抗的FOLFOX方案间歇治疗是否与患者得以耐受长期治疗有关？（2）探讨钙镁输注对剂量累积性神经毒性的影响。这项名为CONCEPT的研究在进行2年后被提前终止。独立数据监测委员会认为，钙镁输注降低了化疗方案的疗效。但随后的数据回顾未能证实独立数据监测委员会的结果44，且尽管研究提前终止，数据仍然显示奥沙利铂间断治疗相对于传统治疗而言在延长至治疗失败时间有统计学意义（中位值：25周vs 18 周；HR=0.58；95% CI：0.41-0.83；P=0.0025）45。此外，另一项研究46显示，钙镁输注对化疗疗效没有影响，因此临床可能可以使用这种方法47。最后，近期发表的一项随机研究证实，钙镁输注能够降低2级或更高级周围神经病变的发生率（CTCAE评价系统及Levi等提出的奥沙利铂特异性评价系统）48,49。
降低奥沙利铂相关的慢性周围神经病变发生率和严重程度的最后一种可能方法是使用神经保护剂，如抗抑郁药和抗惊厥药。一种可能有效的药物是扎利罗登。扎利罗登是5-羟色胺-1受体拮抗剂，非肽类，在试验模型中有类似于神经生长因子作用的神经保护特性50。在一项以摘要形式发表的III期临床试验中，扎利罗登显著降低3级周围神经病变的风险，而不影响一线FOLFOX4化疗的疗效，但对周围神经病变的总发生率或急性神经毒性没有作用51。其他有可能降低奥沙利铂相关神经毒性发生率或严重程度的药物包括卡马西平、加巴喷丁、文拉法辛和普瑞巴林51-54。在一项包含48例有奥沙利铂诱发的急性神经毒性患者的双盲III期临床试验中，文拉法辛（奥沙利铂输注前1小时，50 mg，第2天-11天，缓释剂型37.5 mg每天2次）较安慰剂有更高的症状完全缓解率（31.3％ vs 5.3％，P=0.03）54。目前，有关其他药物在奥沙利铂相关神经毒性中的作用尚缺乏高水平的证据。有零星证据提示普瑞巴林对有明确神经毒性的患者有保护作用55。
表2为我们对奥沙利铂诱发的周围神经病变的处理方法总结。对辅助治疗中减少奥沙利铂剂量，尽管无正式指南支持，但在有中-重度症状的患者中这种处理措施往往是必要的。无论使用何种方法减轻这种不良事件，对患者进行有关急慢性神经毒性风险、触发因素、病变性质、病变征兆和长期性的宣教是提高治疗成功率的关键。
胃肠道和肝脏毒性
厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎和/或粘膜炎以及腹痛是转移性结直肠癌患者辅助化疗中的常见不良反应。在接受奥沙利铂联合5-FU和甲酰四氢叶酸治疗的患者中，3或4级胃肠道不良事件相对常见。一项由NSABP开展，在II/III期结肠癌患者中评估辅助治疗的随机临床试验发现，与使用5-FU和甲酰四氢叶酸的RPCI方案相比，使用奥沙利铂的FLOX方案的肠壁损伤和肠道败血症更为常见，且更早出现56。这一结果强化了这种观念：奥沙利铂是胃肠道毒性的独立因素。值得注意的是，与FLOX方案相比，FOLFOX方案的3-4级腹泻发生率往往较低9。医生应当指导患者在出现胃肠道毒性的初步征兆时即口服止泻药物，尤其是在应用FLOX方案时。
多项辅助化疗研究发现，肝毒性是含奥沙利铂方案的另一种不良事件，表现为转氨酶和碱性磷酸酶升高。有越来越多的证据显示，奥沙利铂导致肝窦损伤。这一不良事件由Rubbia-Brandt等57在一项回顾性研究中首次发现。该研究中，患者在进行结直肠癌肝转移切除术前接受了这一治疗，结果有78％的患者出现某种程度的肝窦损伤。继这一首个报告之后，多项研究证明奥沙利铂与肝窦损伤相关，但发生率从19％至53％不等58-60。奥沙利铂相关的肝窦损伤病理变化与肝窦阻塞综合征相似，以肝窦扩张和充血，随后发生结节性增生为特点61。化疗中加入贝伐珠单抗似乎可以降低与奥沙利铂相关的肝窦损伤的发生率和严重程度62。值得注意的是，与预后较差的不良事件脂肪肝相比，奥沙利铂诱发的肝脏病理变化似乎与术后并发症或90天死亡率增加无关60。
血小板减少症
在接受奥沙利铂治疗的患者中，一过性血小板减少症是一种相对较常见的实验室检查异常，在临床试验中，发生率超过40％38。有3种可能的机制：骨髓抑制、脾肿大和免疫介导的血小板减少症。骨髓抑制导致的血小板减少是几乎任何化疗药物，包括奥沙利铂在内的不良反应。骨髓抑制在奥沙利铂相关血小板减少症的发生机制中占多少分量，目前尚不清楚，但很可能是最主要的机制。根据我们的经验，当血小板<70*109/L时，才需要寻找骨髓抑制以外的原因。
RPCI的研究者首次对接受含奥沙利铂方案治疗的患者常发生的脾肿大进行了描述63。该研究回顾了患者在化疗开始前及完成时的脾脏指数（长宽高的乘积）后发现，FOLFOX方案辅助治疗显著升高了脾脏指数，推测这种升高可能是奥沙利铂诱发的肝损伤的一种表现。近期另一项回顾性研究64对这一假说进行了验证，该研究共纳入136例在M. D. Anderson癌症中心接受FOLFOX方案辅助治疗的II/III期结直肠癌患者。研究者发现，86％的患者（116例）脾脏增大，其中23例（24％）患者的脾脏至少增大50％。此外，他们还报道称，脾肿大与肝损伤和血小板减少症之间的有强相关性。令人感兴趣的是，在这项研究中接受贝伐珠单抗治疗的患者较少发生脾肿大，这提示贝伐珠单抗有保护作用64。其他研究也提到了来贝伐珠单抗的保护作用，但必须进一步验证这一结果，并更深入地探讨其作用机制65,66。
还有研究报道，接受奥沙利铂和其他药物包括伊立替康治疗的患者发生免疫介导的血小板减少症67,68。人体暴露于奥沙利铂后可产生药物相关抗体，并与红细胞发生免疫反应，也可与血小板发生反应，但后者较为少见。提前给予皮质类固醇能够抑制这种免疫反应，但会导致低估奥沙利铂诱发的急性血象异常的实际发生率69。当血浆致敏后，所形成的抗体将破坏外周血细胞，导致急性溶血性贫血、血小板减少或两者兼而有之（Evans综合征）。奥沙利铂诱导的最常见的血小板抗体是抗糖蛋白IIb/IIIa抗体70。最近的一篇病例报告显示，奥沙利铂可能与抗血小板抗体、抗红细胞抗体和抗白细胞抗体的产生相关。这些抗体导致这例患者发生了全血细胞减少，但在停用奥沙利铂后得到缓解，这提示医师需要对这种罕见而严重的毒性提高警惕71。根据我们的经验，只有当血小板水平极低，如（10-20）*109/L时，才考虑奥沙利铂相关的免疫介导的血小板减少症。
过敏反应
与其他铂类药物一样，奥沙利铂有致敏性。皮疹、荨麻疹、红斑和瘙痒是最常见的过敏反应；罕见支气管痉挛和低血压。这些过敏反应的严重程度从轻度至重度不等，在某些情况下为致命性72。任何级别的过敏反应发生率介于12％-19％73,74。过敏反应可发生于奥沙利铂治疗期间的任何时间段，但大多数情况下发生于治疗6-8个周期后。
及时发现和处理，是缓解症状，减轻后果的重要方面。当发生输液反应时，应停止输液，必要时给予肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物以缓解症状38,75。以轻度皮肤症状和体征为特征的输液反应可以通过重复使用奥沙利铂治疗前所应用的抗过敏药物来预防，并延缓输液；中度输液反应需要调整输液时间来进行脱敏，这一手段已在临床上成功降低患者的奥沙利铂相关性过敏风险73-78。有些脱敏方案是基于首先低浓度给药，随后逐渐递增浓度。表3为常见的脱敏流程76。
其他不良事件
奥沙利铂渗出血管外可发生组织损伤，某些情况下可能导致组织坏死。奥沙利铂诱发组织坏死的首例病例报道在2000年。同样是在2000年，奥沙利铂被归类为非腐蚀性药物79。
奥沙利铂血管外渗漏的病例也有报道80-82。德国的一项回顾性研究中，研究者在6年期间内确定了11例奥沙利铂外渗患者83。其中6例患者药物通过外周静脉渗漏的量很少，发现及时，并停止了输液。但另外5例患者中，意外渗入皮下组织的剂量较大（>40 mg），在渗漏发生2天后出现了明显的炎性症状。与Baur79等所报道不同，这些患者的初始临床表现类似于丹毒。
我们近期观察到1例奥沙利铂外渗病例。在开始输注奥沙利铂输注后1小时45分钟，患者感到静脉穿刺部位疼痛，随访护士发现局部皮下积液。最初使用热敷，并口服和外用皮质类固醇。2个月后仍然有充血、皮肤脱屑和组织硬结（图1）。目前关于奥沙利铂外渗的适当处理还没有明确84。我们以及其他研究者79推荐通过中心静脉导管输注奥沙利铂，但仍然有外渗的病例报道82。值得一提的是，奥沙利铂外渗似乎是悄然发生的，初始无疼痛，直到大量药物从外周静脉的导管内渗出时患者才感到疼痛。一旦怀疑外渗，应立即停止输液，实施常规局部治疗以控制症状，但应避免冷敷。非甾体消炎药、抗生素、引流和理疗有时可以促进恢复79。同样，部分患者通过口服大剂量地塞米松，可以有效缓解炎症83。
观点
尽管奥沙利铂有这些不良事件发生，但铂类药物仍然是结直肠癌全身治疗方案的基石。以奥沙利铂为基础的联合方案的毒性处理，有赖于对最常见不良反应的熟知、及时发现不常见的毒性事件，以及积极主动的干预。最重要的是，周围神经病变的发生率和严重程度可通过暂停使用奥沙利铂、预防性输注钙镁，以及对患者和医护人员进行宣教来得到最大程度的降低。
Disclosure
The authors received support from Sanofi-Aventis Brazil. Sanofi- Aventis Brazil did not assist the authors in drafting the manuscript and had no input on its contents. The publication was not contingent on the sponsor’s approval. All authors except for Everardo D. Saad have no conflicts of interest. Everardo D. Saad works as a consultant for Sanofi-Aventis and owns stock of Dendrix Research, Ltd.
（于明霞 翻译，管忠震 审校）
点评
中山大学肿瘤医院 管忠震
这是一篇很有参考价值的综述。众所周知，草酸铂在大肠癌的化学治疗中（无论是晚期大肠癌的姑息治疗，手术后的辅助化疗，或可切除及可能切除的大肠癌肝转移的手术前后化疗），草酸铂都是除氟尿嘧啶外最重要的化疗药物。美国医师早年较偏爱伊立替康，自N-9741试验证明FOLFOX4对转移性大肠癌不仅优于5-FU/LV，也优于5-FU/LV加伊立替康（IFL）后，也已普遍接受草酸铂作为大肠癌的主要治疗药物。草酸铂对其他消化系癌也是一个重要治疗药物，如在胃癌及胃/食管交接癌的REAL-2研究中，证明草酸铂可取代顺铂且毒性下降。对胰腺癌，也有研究报告FOLFIRINOX优于健择标准治疗。
本文对草酸铂的毒性反应做了全面的叙述。最常见、最重要的不良反应当然是末梢感觉神经功能障碍，表现为指端麻木并可导致功能障碍。较少见情况下，可发生咽喉部急性功能失调，患者可感到吞咽和呼吸困难，但客观检查无任何呼吸障碍。更常见的是随着累积剂量的增加，出现进行性的末梢感觉障碍，表现为指端麻木感，影响精细动作如书写、缝纫以及使用筷子等。按严重程度的不同，可分为I~III级，与草酸铂累积剂量呈正相关。此种末梢感觉神经功能障碍通常是可逆的，90%的患者与停药后逐渐恢复。据Mosaic研究，停药18个月后，虽然24%患者仍有一定症状，但仅0.7%有II级症状。
末梢感觉神经毒性的防治，主要在控制累积剂量。OPTIMOX研究证明，使用FOLFOX 7治疗6个周期（共12个周期）后，停用草酸铂，但继续使用5-FU/LV 12周后，重新启用FOLFOX 7，直至疾病进展或不可耐受毒性，此种stop and go（打打停停）策略，可明显减轻神经毒性。法国Gamelin发现，从开始使用草酸铂起，给予钙和镁溶液输注可明显减轻神经毒性。此外，最近发现某些神经保护制剂如Xaliproden可明显减少III级神经毒性，我国尚未使用，值得我们关注。
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学科代码：肿瘤学 关键词：结直肠癌 药物治疗 药物毒性 神经毒性综合征 铂类化合物 血小板减少症 CCC_I 2012年第1期 CCC中文版
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