证据提示胎儿可承受母体抗癌治疗

有关胎儿与癌症的新数据将有助于女性患者和医生兼顾抗癌治疗和保护胎儿。

美国和欧洲各有一项注册研究显示，很多情况下继续妊娠不仅是安全的，而且所生育的子女似乎并不会因宫内化疗暴露而大受影响。这2项研究共随访了200多例有宫内暴露史的儿童，最长随访时间达18年，结果均未发现先天畸形风险增加，也未发现任何类型的认知或发育迟缓。

欧洲研究的第一作者、比利时鲁汶癌症研究所的Frédéric Amant博士认为：“这一信息足以改变临床实践。临床医生一直不愿对孕妇实施化疗，常常选择终止妊娠、延迟化疗或为了继续化疗而提前分娩。”该研究发表在《柳叶刀·肿瘤学》3月刊上。

美国研究(妊娠与癌症注册研究)的主要研究者、Cooper 大学医院的Elyce Cardonick博士指出，每例妊娠期癌症患者都是不同的，区别在于癌症类型、分级和潜在侵袭性、妊娠阶段，以及孕妇自身的要求。“对于实体肿瘤，通常尚有时间实施手术、获得病理学诊断，并使患者康复。而对于血液肿瘤，例如白血病，则需要医生更快行动。医生首先应当问自己‘如果患者并未妊娠，我们能推迟治疗吗？’虽然我不愿限制这类患者的治疗，但不可否认我们更希望采取有一定经验的治疗，或许不能给予其最新的治疗，不过这未必意味着其疗效更差。”

马里兰大学妇瘤专家Sarah Temkin博士指出，孕妇的癌症发病率约为1:1,000，她的患者中很多是在孕早期常规筛查发现某些异常后被转诊来的，也有很多是在已知罹患肿瘤后意外发现怀孕的。她强调，一些提示癌症的征兆如果发生在孕妇身上则容易被忽视，妊娠可能淡化某些症状，尤其是孕妇年龄较小时，这种现象最典型的就是乳腺癌。“以乳腺癌患者为例，最常见问题是，妊娠期间乳腺会发生变化，年轻女性的乳腺癌发病率较低，因此医生和患者都容易忽视乳房肿物。尽管较为罕见，但各种类型的癌症在孕妇中都呈增加趋势。怀孕年龄越大则癌症发病率越高，而目前女性的生育年龄正在不断增加。”

当妊娠遭遇癌症时，Temkin博士认为母亲的健康是第一位的。“母亲才是罹患癌症的人，而且她应当获得最佳的抗癌治疗——非孕妇所应获得的最佳治疗。”

化疗与胎儿预后

为了评估与母体抗癌治疗相关的远期神经发育风险，Amant博士及其同事对70名儿童(包括1对双胞胎)随访至其年满18岁，本次发表的是平均随访22个月的中期分析结果。所有受试儿童均有化疗、放疗、肿瘤手术或联合治疗的宫内暴露史。这项分析也发表在《柳叶刀·肿瘤学》专题中(Lancet Oncol. 2012;13:256-64)。

受试儿童的母亲在妊娠期间共接受了236个周期的化疗。其中34名母亲仅接受化疗，27人接受了化疗和手术，1人接受了化疗和放疗，6人接受了化疗、放疗和手术。多数儿童还在宫内多次暴露于影像学检查，包括MRI、超声、超声心动、CT和乳腺X线检查。所暴露的化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、去甲柔红霉素和柔红霉素，同时还暴露于多种其他药物，包括抗生素、止吐药、镇痛药、集落刺激因子和抗焦虑药。

乳腺癌是最多见的母体癌症(35例)。另外还有18例血液肿瘤、6例卵巢癌、4例宫颈癌，以及基底细胞癌、脑肿瘤、尤文氏肉瘤、结直肠癌和鼻咽癌各1例。获得癌症诊断的平均时间为孕18周(范围：孕2~33周)。约1/3的胎儿(23例)为足月产，7例在孕28~32周期间出生，9例在孕32~34周期间出生，31例在孕34~37周期间出生。14例新生儿(21%)的出生体重低于第10百分位。

7例儿童(10%)存在先天畸形，发生率与背景人群并无显著差异。仅有2例(2.9%)为严重畸形。先天畸形包括：
·髋关节不全脱位、漏斗胸和血管瘤，仅与化疗相关。
·双侧部分并指畸形，与化疗加放疗有关。
·双侧单指小隆凸和直肠闭锁，与化疗加手术有关。
·曾暴露于化疗、手术和放疗的儿童发生双侧双软骨环。

所有儿童均未出现任何先天性心脏问题，神经认知发育均在正常范围内，仅有那对双胞胎例外：这对龙凤胎因胎膜早破而在孕32.5周时剖宫产，其发育延迟过于严重以至于无法完成认知测试，其母亲罹患的是急性髓性白血病——最“紧急”的妊娠期癌症之一，在孕15.5周、21.5周、26.5周和31.5周时使用了去甲柔红霉素和阿糖胞苷。龙凤胎中，男孩的出生体重为1,640 g，染色体组型正常，但3岁时脑部影像学检查显示左外侧裂周围区域多小脑回，有早期发育迟缓，9岁时的能力发育仅相当于12个月水平；女孩的出生体重为1,390 g，也有早期发育迟缓，但在9岁时可在获得支持的情况下入学。

因此研究者认为，这类儿童的发育迟缓问题更可能与早产有关，而与化疗暴露无关。“在校正年龄、性别和出生国别之后，我们发现胎龄每增加1个月，智商即增加近12分。”

美国的经验

Cardonick博士也得出了相似的结果。她的注册研究已在13年间招募了280名女性癌症患者，对后者的子女每年进行评估。该研究还纳入了70名对照儿童，其母亲也罹患癌症，但这些儿童并无宫内化疗暴露史。该研究的中期结果已于2010年发表(Cancer J. 2010;16:76-82)：当时已纳入231例女性癌症患者和157名儿童，最常见的癌症为乳腺癌(128例)，获得诊断时平均为孕13周，约1/3的患者(54例)被建议终止妊娠，其中12例接受了这一建议。治疗平均在分娩前40 d时中止，以便使母体的骨髓在分娩前完全恢复。

在继续妊娠并接受治疗的患者中，新生儿预后基本良好。共发生9例早产，出生时的先天畸形率为4%，与正常背景水平一致而略低于Amant博士的队列。平均出生体重为2,647 g，显著低于对照组(2,873 g)，但可能并无临床意义。

本次分析时，受试儿童的平均年龄为5岁，其中最大者14岁。截至目前，该组儿童的神经认知异常率与背景人群无异，而且无1例发生与宫内化疗暴露确切相关的健康问题。

她在介绍自身经验时强调了若干关键因素。她的患者平均在孕20周时接受化疗，基本避开了最关键的孕早期，仅有2例在孕10周之前接受化疗(原因是开始化疗时尚不知自己怀孕)，不过此后生育的子女均正常：其中1人有阿糖胞苷宫内暴露史，7岁时发育正常；另1人有奥沙利铂和卡培他滨宫内暴露史，2岁时仍正常。

德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的Jennifer Litton博士在2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告，孕期接受了标准的5氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺(FAC)化疗的乳腺癌患者生育了81名儿童，其中1名儿童出生时患有唐氏综合征，1名为畸形足，1名有输尿管反流。3名母亲在后期随访中报告其子女出现语言发育延迟。报告的其他问题包括15名儿童有过敏症和(或)湿疹，2名患有哮喘，1名有失神性发作(J. Clin. Oncol. 2011;29[May 20 suppl.]:abstract 1099)。Litton博士还在2010年发表的综述中探讨了多个队列的母婴预后，以及多种化疗药物宫内暴露的可能影响(Oncologist 2010;15:1238-47)。

风险因癌症类型而异

Temkin博士指出，在妊娠期间发生的癌症中，乳腺癌可能是最容易治疗的。如果很早就发现了癌症，就有理由推迟治疗直至胎儿度过器官形成最关键、对化疗相关损伤最敏感的孕早期。“在妊娠期间实施乳腺手术，以及在孕早期之后给予化疗，都是安全的。”但Amant博士指出，医生可能在产前检查中忽略乳腺肿瘤，因此有些患者获得诊断时已处于较晚期(Lancet 2012;379:570-9)。

在妊娠期间诊断的乳腺癌中，超过70%为浸润性导管腺癌，后者可能为侵袭性。孕妇与非妊娠女性的雌激素受体情况可能并无差异。

如果癌症发现早且病理情况较好，可考虑推迟至孕14周再给予化疗，从而保证胎儿器官基本形成且不损害母体预后。如果病理情况不佳，或者出于其他考虑，母亲也可选择早期终止妊娠。“我认为这在很大程度上取决于癌症诊断时间。我收治的先患病后怀孕的女性几乎均选择终止妊娠，而在妊娠期间获得诊断的患者多数选择继续妊娠，尤其是那些对胎儿倾注了极大感情的女性。”

更难治的癌症，更艰难的决定

Temkin博士表示，对于妊娠期间妇科肿瘤的治疗常常需要在母体健康与维持妊娠之间作出抉择。“卵巢癌的标准治疗是手术或盆腔放疗，不可避免会危及胎儿。对于宫颈癌需要采取子宫切除术或放疗，均不可能继续妊娠。新辅助治疗并非这些癌症的标准治疗。患者需要作出艰难的决定：‘我能否接受其他治疗(可能疗效不佳)以便继续妊娠？’。”

法国Gustave-Roussy 癌症研究所的Phillippe Morice博士在综述中写道，对于没有淋巴结转移的早期宫颈癌，最常用的策略是严密观察和定期影像学检查以排除扩散可能，等到分娩后再给予治疗(Lancet 2012;379:558-69)。“对ⅠA期癌症患者等到胎儿形成之后再给予治疗，可获得极佳的预后，已成为目前的标准治疗策略。”

局部进展期癌症常常不能与妊娠共存。“主要治疗选择是新辅助化疗或放化疗。对于妊娠患者，这意味着必须在开始治疗前终止妊娠，除非技术上不可能实施终止妊娠手术(即巨块型宫颈癌)，对于后者可在妊娠情况下给予放疗，从而在3周内自发流产。”

对于卵巢癌，可以进行外科分期，如果为低恶性可能就可行腹腔镜切除，通常不会危及妊娠。较大的或病理侵袭性的肿瘤，例如上皮性肿瘤，则较难处理。进展期或较大肿瘤常常累及子宫和盆腔而需要行子宫切除术。

文献中仅有数例妊娠期间接受化疗以控制腹膜播散的病例报告。虽然能够生育出发育正常的子女，但其中部分女性死于癌症复发。

血液肿瘤：真正的急症

以色列Rambam医学院的Benjamin Brenner博士在专题中撰文写道，血液肿瘤在妊娠期间相当罕见，发生率仅为1:6,000，然而一旦发生却是灾难性的(Lancet 2012;379:580-7)。

罹患霍奇金淋巴瘤的妊娠患者的预后与非妊娠患者相似，而且也能使用同样的化疗药物，不过需要避开孕早期以保护胎儿。而罹患非霍奇金淋巴瘤的孕妇则预后极差。这种疾病在妊娠期极其罕见，而且其症状可能与霍奇金淋巴瘤重叠，加之孕妇需要尽量避免影像学检查，因此获得诊断时往往已发展至较晚期。

急性白血病也很罕见，但不论发生在妊娠的哪个阶段都必须立即处理。“对于孕早期发病的患者，鉴于强化治疗(包括干细胞移植)对胎儿和母体的高毒性风险，建议其终止妊娠。”

说出来

Amant博士指出，尽管出现了越来越多的积极证据，治疗妊娠期癌症仍充满挑战。“很难说服孕妇相信胎儿不仅可能从抗癌治疗中存活，而且有很大的机会正常发育。”Temkin博士补充道，在妊娠期间被查出癌症会给患者带来很大的精神应激，“怀孕本身已经让女性很紧张了，再加上被诊断为癌症，可能会对患者施加毁灭性的影响”。

这些患者将面对2种选择：终止妊娠并全心全意接受治疗，或者在明知胎儿可能受到治疗影响的情况下继续妊娠。“这2种选择都可能使患者深感内疚，我们可以尝试尽可能降低其内疚感，但必须始终意识到适用于一位患者的最佳方案未必适用于另一名患者。”

Cardonick博士称，与其他有相同经历的女性患者联系或许会很有帮助。她参加了一个名为“二人的希望”的在线支持小组。这一组织的主要目标是在新患者与存活者之间牵线搭桥，从而为新患者提供情感支持。该网站还提供新闻和医学文章、书籍和经济援助提供者的链接，患者还可通过该网站参加孕妇注册研究，Cardonick博士希望后者能为寻找妊娠期癌症的最佳治疗策略提供依据。

上述研究者均无相关利益冲突。Litton博士报告称其在2011 ASCO年会上发表的论文无利益冲突。