ASH 2013：重临床、强基础

 

多项研究关注高龄患者

“ASH 年会力图呈献血液学领域的全面进展，今年公布的一些研究或将改变临床实践。它们针对不适合高强度治疗的年龄过大或身体状况过差患者，而其构成了临床大部分患者人群。”ASH秘书长 Stephanie Lee 对这些研究给予高度评价。

一项针对不适合接受干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的Ⅲ期临床试验（摘要号 2）就是一个典型的例子。目前对于此类患者的标准治疗方案是美法仑、泼尼松联合沙利度胺，而该研究旨在将其与一种新治疗选择即来那度胺联合小剂量地塞米松进行比较。另一研究纳入有合并症而不能耐受高强度化疗的慢性淋巴细胞白血病患者，头对头比较了新药 Obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥与标准治疗方案——利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥的疗效（摘要号6）。该试验的最新结果显示，Obinutuzumab联合治疗组患者无进展生存（PFS）显著改善。该药最近在美国获批。

前述两项研究的受试者中位年龄均是73岁，比以往临床试验纳入的受试者年龄大很多，但与相关疾病的中位确诊年龄相符。 “这些研究对象代表了临床需要治疗的患者人群，有助于找到最适合的治疗方案。”Lee如是说。

一项针对慢性淋巴细胞白血病的安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了新型药物Idelalisb联合利妥昔单抗的疗效，但研究对象是既往接受高强度治疗的患者（摘要号LBA-6）。“这是一项非常重要的研究，结果显示有总生存（OS）获益。”Lee指出，该项研究纳入研究对象的中位年龄是70岁。目前Idelalisib正在等待美国食品药品监督管理局批准治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

高龄或不再是造血干细胞移植成功障碍

美国约翰·霍普金斯大学Yvette L. Kasamon 等报告的研究显示，接受半相合非清髓性外周血 / 骨髓移植的患者中，高龄与不可耐受的不良反应无直接关联。事实上，与50多岁患者相比，年龄≥ 70 岁患者并没有预后不良。对于部分 HLA 配型不合的患者，高龄不再是骨髓移植成功的障碍。（摘要号 158）

研究者回顾性分析接受半相合非清髓性外周血/骨髓移植联合移植后大剂量环磷酰胺治疗的高危或晚期恶性血液病患者的资料。在273例患者 （中位年龄为61岁）中, 154例年龄≥60岁，其中 27 例年龄为 70~75 岁。79例患者被诊断为侵袭性淋巴瘤，25 例为套细胞淋巴瘤，41 例为惰性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，76例急性白血病或淋巴母细胞性淋巴瘤，20例骨髓增生异常综合征，17例原发性骨髓纤维化，8 例霍奇金淋巴瘤，7 例多发性骨髓瘤。41 例 患者（15%）曾接受自体骨髓移植，138 例患者（51%）有高危合并症（HCT-CI ≥ 3）。根据疾病危险指数分级，12% 患者为低危，72% 为中危，16%为高危。年龄超过70岁的患者中没有低危患者。

总体结果显示，中位随访2.1 年，2 年 PFS 率、OS 率 分 别为 39% 和 53%。89% 患 者 术 后30 d中性粒细胞可恢复至正常，中位16d。85%患者术后60 d血小板可以达到 ≥ 20×10⁹/L ，中位26 d。在可评价的患者中，12%移植失败。风险分层分析显示，180 d非复发死亡率为 11%，2~4级急性移植物抗宿主病发生率为32%，3~4 级急性移植物抗宿主病发生率为 3%。1 年非复发死亡率、慢性移植物抗宿主病发生率分别为 14% 和 12%。

年龄分层结果显示，与50~59 岁患者相比，高龄并不显著影响非复发死亡率和无病生存期。单因素分析显示，与 50~59岁患者相比，高龄患者更容易发生 2~4 级急性移植物抗宿主病，但没有证据显示高龄患者的严重急性移植物抗宿主病发生率更高。50 岁、60 岁和 70 岁年龄段患者的 2 年 PFS 率分别为39%、36% 和 39%，相应的 2 年OS率分别为51%、56%和 44 %。单因素分析提示，高龄无论作为连续变量或分类变量，都与 PFS没有直接关联；相反，疾病风险指数分级与 PFS 和 OS 显著相关。另外，多因素分析显示，校正移植年龄后，疾病风险指数仍然是 PFS 的独立预后因素，高龄与 PFS 及非复发死亡并无显著相关性。

造血干细胞移植后认知功能障碍因预处理强度而异

美国加利福尼亚希望之城人口科学中心 Alysia Bosworth 等报告的研究显示，接受全强度预处理的移植患者认知功能障碍风险较高，而减低预处理强度可降低风险。此外，移植前患者端粒缩短与女性患者移植后执行功能、处理速度、语速、工作记忆减退有关。识别易受影响的亚组人群将有助于更好地制定防治策略。（摘要号 913）

异基因造血干细胞移植后认知功能障碍对患者回归正常社会生活有很大影响，因此备受人们关注。该研究采用标准化神经心理学测试，即 14 项测试评估 8 项功能：执行功能、处理速度、语速、语言流畅度、工作记忆、听觉记忆、视觉记忆、精细动作能力。由此评估患者在移植前及移植后6个月、1年、2 年的纵向认知功能轨迹。通过实时定量聚合酶链反应测定移植前患者血生殖系 DNA 端粒相对长度。

结果显示，移植组患者中位年龄为 49 岁，对照组为 51 岁；疾病诊断包括急性白血病（69%）、淋巴瘤（14%）及其他疾病（17%）。53% 患者接受减低强度预处理，72% 全强度预处理移植患者接受了清髓性全身照射。51% 患者出现慢性移植物抗宿主病。与对照组相比，移植组移植后出现认知功能降低，包括执行功能、处理速度、语言流畅度、精细动作能力。对移植组的多变量纵向分析发现，高龄、男性、西班牙裔、低教育水平、收入 / 认知储备情况、高复发风险及乏力是认知功能障碍的显著相关因素。

校正上述因素后，全强度预处理患者认知功能显著劣于减轻强度预处理患者，包括执行功能、处理速度、语速、视觉记忆。重要的是，减轻强度预处理移植组患者认知功能与对照组无显著差异。对于女性移植患者，移植前端粒缩短与认知功能（包括执行功能、处理速度、语速、工作记忆）障碍明显相关。

基础医学有重要突破

ASH主席Janis Abkowitz表示，大会公布的一些新研究将有助于加深对血液学疾病的理解。

一项关于骨髓增殖性肿瘤的研究发现，患者钙网蛋白基因 CALR 频繁突变（摘要号 LBA-1）；另一相关研究显示，大多数JAK2野生型（未突变）骨髓增殖性肿瘤患者出现体细胞CALR基因突变（摘要号 LBA-2）。“这两项研究对于血液学发展进程有突出贡献。”Abkowitz评论说。研究者通过两种不同方法发现，以前未知的 CALR 基因是 JAK2 和 MPL 突变阴性骨髓增殖性肿瘤患者的主要驱动基因。研究者指出，该研究有助于简化骨髓增殖性肿瘤患者的诊断，同时为治疗提供新的靶点。

一项研究首次报道引发淋巴瘤的表观遗传学机制。其重点关注弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤，发现疾病发生、发展与两种致癌蛋白共调节有关（摘要号1）。研究者认为，该项研究或可提供一种基于表观遗传学的分子靶向治疗方法，即在不损伤正常组织的前提下根治淋巴瘤。

一项针对多发性骨髓瘤患者的全外显子组测序研究揭示了异种克隆构型与基因组演化（摘要号 399）。“研究者发现大量克隆异质体，以及许多之前未被识别的骨髓瘤克隆扩增基因。”Abkowitz 说。 除 此以外，在部分多发性骨髓瘤患者中，研究者找到一些类似于在乳腺癌患者所发现的基因 标 记（genet ic s ignature）；在另一部分患者中，还找到了与衰老相关的基因标记。

这些数据不但为多发性骨髓瘤的诊治提供新思路，也是研究正常细胞衰老和转变为肿瘤的重要基础。

治疗领域新发现

数项研究显示，应用嵌合抗原受体技术的新型细胞治疗取得进展（摘要号 67、151、163、168）。该治疗过程包括从患者或其他干细胞移植者取得细胞，然后对这些细胞进行处理，从而使它们可以更精确地杀死白血病或其他类型恶性肿瘤。

尽管这些研究仅仅是一些小样本的早期研究，“但研究结果很振奋人心，我认为未来将会有更多关于该治疗方法的报道。”Lee说。

相关进展

本次会议上公布的其他血液学疾病诊断研究进展也值得关注。

一项研究结果显示，通过检测 D- 聚体可能有助于可疑的临床急诊肺动脉栓塞患者诊断。由于受年龄影响，该检测对高龄患者的特异性较低。因此研究者设计了 D- 二聚体年龄校正界值模型，这项多国参与的结局研究纳入 3377 例患者，789例患者≥75岁。研究者认为，年龄校正后的 D- 二聚体检测或可立即用于急诊的可疑肺动脉栓塞患者的临床诊断。（摘要号 LBA-4）

有研究者还发现一类新的激素，并将其暂命名为Erythroferrone（摘要号 4）。Abkowitz 评价该项研究时指出，“它解答了一个长期存在的临床困惑。”Abkowitz解释，Erythroferrone 可能就是人们长期寻找的激素，其由骨髓产生，作用于肝脏；缺铁时，其在肝脏抑制铁调素，从而促进更多的铁被胃肠道吸收。研究者认为，该激素的发现有助于包括 β- 地中海贫血在内的铁负荷性贫血疾病的病因学研究。