晚期非小细胞肺癌药物治疗精益求精

传统化疗

以化疗为基础的综合治疗是晚期NSCLC 主要治疗模式。研究表明，与最佳支持治疗相比，ECOG 评分在0~1 分的此类患者有可能从以铂类为基础的两药方案化疗中获得生存期延长、症状改善及生活质量提高。经以铂类为基础的两药方案治疗的患者，有相似的治疗反应率（RR）及生存期，1 年生存率为30%~40%。仅在药物毒性、使用方便性及治疗成本等方面有所不同。因此对于具体治疗方案，应针对不同患者做个体化选择。此外，在众多研究中，尚无证据表明延长化疗周期能够提高患者生存受益，相反治疗周期延长反而降低患者生活质量。因此，推荐给予晚期NSCLC 患者4~6 个周期的化疗，已成为业界广泛共识。

近年来，在传统化疗领域新的亮点是关于组织病理类型对化疗方案的选择性问题。尽管ECOG1594 回顾性分析提示，经典含铂两药方案对不同病理类型晚期NSCLC 疗效并未见显著性差异。但是，探讨培美曲塞+ 顺铂相比吉西他滨+ 顺铂方案一线治疗晚期NSCLC 总生存（OS）差异的非劣性Ⅲ期临床试验，JMDB 研究预设的亚组分析结果表明，与吉西他滨+ 顺铂方案相比，培美曲塞+ 顺铂组在治疗腺癌及大细胞癌方面明显延长患者OS；相反地，吉西他滨+顺铂组在治疗鳞癌方面较培美曲塞+ 顺铂组有OS 优势。这是首项证实NSCLC 不同病理类型有不同治疗效果的研究，因此关于不同病理类型对方案的选择性问题，尤其基于近年肺癌新病理分型方面，值得进一步探索。

靶向治疗

以铂类为基础的两药方案被认为是晚期NSCLC 治疗发展史上的一个里程碑，但在某些靶向性人群中，给予靶向治疗可能对患者有明显生存受益，因此该领域成为当前研究热点。目前NSCLC 的靶向治疗主要包括阻断EGFR、VEGF 信号通路及抑制畸变ALK 介导的相关信号通路。

<< EGFR 拮抗剂

吉非替尼和厄洛替尼为可逆性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），西妥昔单抗是一种靶向于EGFR 胞外结构域的单克隆抗体。

一线治疗         部分患者对一线应用EGFR-TKI 药物的方案反应良好，他们具一定的临床表象和分子水平特征：不吸烟、女性、腺癌、亚裔， 常与EGFR 酪氨酸激酶结构域18、19 或21 位点外显子的敏感突变有关。众所周知的IPASS Ⅲ期临床试验结果显示，与紫杉醇/ 卡铂方案相比，吉非替尼延长患者群总体无进展生存（PFS）， 同时延长EGFR突变阳性亚组患者的PFS。但对EGFR 突变阴性患者的分析却得出阴性结果，吉非替尼组与紫杉醇/ 卡铂组患者总体OS 无明显差别，这可能与该试验允许交叉用药有关。该试验得出PFS 显著延长的结果提示，在选择合适的患者早期使用EGFR-TKI 药物时利用分子预测指标的重要性。NCCN 指南推荐厄洛替尼用于一线治疗EGFR 突变阳性患者；2012 年ASCO 会议上， 吉非替尼也被认为是一种合适选择。在EGFR-TKI 联合化疗治疗非选择患者方面的研究，几项大型Ⅲ期随机临床试验均以失败而告终。

EGFR 单抗治疗方面， 在晚期NSCLC 表达EGFR（通过免疫组化方法）患者中进行的FLEX 研究显示，长春瑞滨/ 顺铂（NP 方案）联合西妥昔单抗使经治患者有OS 显著获益。但另一项临床试验BMS099，比较紫杉醇或多西他赛联合卡铂加入西妥昔单抗与单用化疗两种治疗方案一线治疗晚期肿瘤不可切除的NSCLC 患者，结果未显示患者有生存获益。虽这些研究结果存在一定差异，但或给部分晚期NSCLC 患者，尤其是肺鳞癌患者，提供一定的治疗获益机会。因此，NCCN 指南仍然保留该药在晚期NSCLC联合治疗的推荐。

二线治疗         ISEL 和BR21 研究是最早奠定靶向药物EGFRTKI作为晚期NSCLC 二线治疗基础的研究，分别比较最佳支持治疗联合吉非替尼或厄洛替尼与安慰剂对曾接受治疗的NSCLC患者的疗效，均显示吉非替尼或厄洛替尼相比于安慰剂均可改善部分晚期NSCLC患者生存。因此，目前推荐的二线治疗药物除多西他赛、培美曲赛外，吉非替尼等EGFR-TKI 也是一个重要选择。

药物选择方面， 靶向治疗EGFR-TKI 与传统化疗孰优孰劣常困扰临床，一些针对该问题的研究值得关注。INTEREST 研究比较了吉非替尼与多西他赛对接受含铂化疗的局部晚期或复发、转移性NSCELC 患者的疗效， 共纳入1466 例患者（21%为亚裔人群）。结果显示，接受EGFR-TKI 二线治疗的未经选择的NSCLC 患者的OS 与标准化疗组相当，但吉非替尼组患者生活质量和安全性较好。另一项关于厄洛替尼和化疗二线治疗晚期NSCLC 患者的疗效与生物标志物状态的TITAN 研究显示，两组患者有效率和OS 未见显著差异。显然， 对患者不加选择地给予EGFR-TKI 二线治疗，EGFR-TKI 的疗效和生存优势或不能很好地体现。

目前对于基因突变在二线治疗疗效预测中的价值尚无定论，但基于靶向治疗基础及前期相关研究情况，以生物标记引导EGFR-TKI 二线治疗或给晚期NSCLC 患者带来更多获益。


三线治疗           对于未经EGFR-TKI 治疗的患者， 三线治疗可推荐使用厄洛替尼。应用EGFR-TKI 时需考虑部分患者或对其产生原发性耐药，即使初治有效的患者最终也会导致治疗无效。原发性耐药和获得性耐药的机制已得到阐述，包括EGFR本身的改变（EGFR-T790M 突变）、 下游信号传导通路介导的补偿激活及其他的受体活化等。不可逆性EGFR 抑制、针对EGFR 下游信号传导介质的靶向抑制、对EGFR 家族的多靶点治疗以及针对其他致瘤通路的研究进展，彰显克服该耐药机制的潜在治疗前景。

<< VEGF 抑制剂


2006 年贝伐珠单抗联合卡铂/ 紫杉醇被FDA 批准应用于局部晚期肿瘤不可切除、复发和转移的晚期NSCLC 患者的一线治疗。

两项Ⅲ期临床试验贝伐珠单抗联合以铂类为基础的两药方案E4599（紫杉醇/ 卡铂） 和AVAIL（ 吉西他滨/顺铂）证实，它能延长晚期非鳞NSCLC 患者的PFS。

E4599 临床试验显示患者还有OS 获益，但AVAil 研究的试验组和对照组患者OS 无统计学差异。有学者提出患者接受贝伐珠单抗联合化疗或必须满足以下条件：病理类型为非鳞癌，同时患者无咯血病史。E4599 临床试验还排除PS 评分>1 分、同时进行抗凝治疗、脑转移、伴发心血管病及未控制的高血压病者。贝伐珠单抗治疗脑转移患者及对同时进行稳定抗凝治疗患者的良好安全性，在最近的临床试验中已得到证实。

<< ALK/MET 抑制剂

有临床研究报道，NSCLC 患者中有约4% 被证实存在EML4-ALK 融合癌基因，这些患者大部分存在于对EGFR-TKI 疗效差的患者群中。EGFR 突变和EML4-ALK 突变被认为是互相排斥的，尽管有个案报道部分患者存在EGFR 和EML4-ALK 双突变。

克里唑替尼是一种选择性的、ATP 竞争性的ALK 和MET/HGF TKI，于2011 年8月被FDA 批准应用于ALK 突变阳性（基于FDA 认可的检测法）、局部晚期或者转移性NSCLC。此外，针对EGFRTKI获得性耐药重要干预策略之一：关于肝细胞生长因子受体基因MET 扩增，目前相关的小分子或大分子化合物目前正进行临床试验中。


维持治疗

一线方案治疗后，若治疗有效或者患者病情稳定，可以考虑选择一线方案中的一个药物（如贝伐珠单抗或西妥昔单抗）作为维持治疗。根据最新NCCN指南， 推荐上述两个药物用于联合4周期化疗后维持治疗直至疾病进展。

患者也可考虑换用一种一线治疗未曾使用过的药物作为维持治疗，即换药维持，包括培美曲塞、厄洛替尼或者多西他赛。根据安慰剂对照Ⅲ 期临床试验SATURN研究，以铂类为基础的两药方案化疗4 周期后继以厄洛替尼维持治疗， 使患者PFS率和OS 率显著提高， 疾病复发或死亡风险减低29%，死亡风险降低19%。同样，以铂类为基础的化疗4 周期后继以培美曲塞维持治疗，也使患者PFS 和OS 显著延长。FDA 已经批准培美曲塞和厄洛替尼作为维持治疗的适应证。一项比较一线吉西他滨+ 卡铂治疗后立即给予多西他赛换药维持和延迟给予多西他赛治疗效果的研究结果显示，两方案均显著延长患者PFS；中位OS 在立即给予组占优，但与延迟给予组相比在统计学上无显著差别；两组患者的生存质量指数和毒副反应未见明显差别。


结语：
回顾晚期NSCLC 内科治疗历程，近10 年来的成就可用日新月异来表述：无论从治疗模式的梳理、治疗方案的标化、治疗周期数的界定，还是从基础到临床转化，如靶点筛选与靶向治疗、疗效靶标与预后标志等均取得重大的突破。目前临床治疗人群的选择策略，已由非选择性人群时代演变为以靶点筛选为主导的靶向性人群时代。尽管如此，现今仅完成约50% 晚期NSCLC 人群治疗优化和个体化，其他更多驱动基因的筛选仍在紧锣密鼓地进行，因而期待更多新的靶点和研究，给患者提供更广阔的治疗空间。