剖析淋巴瘤治疗格局 优化临床决策

 

                     

编者按：2013 年 6 月 19-22 日，第十二届 Lugano 国际淋巴瘤会议如约而至。尽管无暇欣赏瑞士天堂般的自然景致，但是会议中心的每一个角落、每一场讲座都是动人的风景，与会者们沉浸在淋巴瘤的学术殿堂里，流连忘返。会议传递出海量学术信息，本报特邀北京大学肿瘤医院朱军教授和宋玉琴教授精要解读主要新知与共识。

对于如作者一般的淋巴瘤专科医生而言，瑞士卢加诺（Lugano）小城犹如朝拜的圣地，国际淋巴瘤会议以其无穷的魅力吸引着大家一次次奔赴至此。

瑞士国际淋巴瘤会议不同于美国血液学会（ASH）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等学术会议，其主要价值并非体现在传递临床研究新进展、对年轻医生进行普及性教育，而是淋巴瘤领域的众多专家学者汇聚一堂，总结过去，展望未来，提出目前该领域存在的主要问题，达成合作意向，并在随后的几年里通过数据汇总和论证分析，最终使问题得到解决。

汇总三大重点诊疗问题进展

第十一届 Lugano 国际淋巴瘤会议指出，目前淋巴瘤领域存在三个重大问题亟需解决：（1）常用的Ann Arbor-Cotswald（改良）分期已经不再适合当前的临床需求；（2）Cheson评效标准需要再次修订；（3）患者随访亟待规范。经过全球多个中心的努力，2 年内汇总了大量数据和修订意见，在本次会议上对已达成的初步意向做了报告。有关分期和随访的初步共识有望在今年 10 月或之后公布，但是对评效标准的修订和完善可能需要更多时日。

建立新分期体系已是必然

在化疗和免疫治疗时代，无论是侵袭性淋巴瘤还是惰性淋巴瘤，临床研究数据基本认为临床分期对淋巴瘤而言并非如其他实体瘤那么重要。正因如此，才有了国际预后指数（IPI）等多种淋巴瘤的预后评估体系，尤其是步入 21 世纪后，随着对淋巴瘤生物学行为、发病机制、病理分型的认识不断深入，更多的预测预后因素被发现，因此基于放射野而设定的 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期早已经不再是决定临床治疗和预后的主要因素。或许在新分期体系中，淋巴瘤将不再分为四期，而是仅分为局限期和播散期。但是，由于Ⅰ（E）期对于部分淋巴瘤类型，如滤泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALToma）、霍奇金淋巴瘤（HL），仍然有决定治疗方案的价值，因此有可能保留Ⅰ（E）期。

鉴于临床实践中对 B 症状的描述常常不够严谨，且多数临床研究结果均认为 B 症状对患者的预后评价作用有限，因此在新的分期体系中将去除 B 症状这一描述。由于 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期对大肿块的定义存在缺陷，导致之后不同的临床研究对大肿块的定义非常混乱、差别显著，故在新的分期体系中将统一定义大肿块为最大直径 7 cm。

Ann Arbor-Cotswald（改良）分期问世之时尚无 PET/CT，因此该分期推荐的常规影像学检查方法为增强 CT、磁共振（MRI）、B 型超声等。如今，PET/CT 在淋巴瘤分期中的优势日益凸显，因此新的分期体系将把 PET/CT 纳入影像学检查方法中，至少在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和 HL 中的价值非常肯定。但是对于部分惰性淋巴瘤（如 MALToma 和弥漫小 B 细胞淋巴瘤），仅 50% 的病例为阳性；而对于 NK/T 细胞淋巴瘤（NKTCL），由于常伴有细胞因子风暴，PET/CT 假阳性率较高。对于这些类型淋巴瘤，PET/CT 的分期价值还有待商榷。

此外，已有数据显示，在HL 患 者，PET/CT 显像可以代替骨髓穿刺和活检；但是在DLBCL 患者，PET/CT 阳性提示骨髓侵犯，阴性不能排除少量骨髓侵犯的可能性。

评效标准亟需修订和完善

自 2007 年 PET/CT 纳入评效标准，淋巴瘤的评效检查准确度得到进一步提升，但是仍然存在许多问题。诸如：应如何选定中期评效检查的时机？几个周期后最适宜进行评效检查？

由于化疗间期肿瘤病灶中仍然存在炎症反应，因此如何正确解读中期 PET/CT 的检查结果至关重要。目前临床常采用的视觉目测法（visual analysis）和 SUV 值降幅法（ΔSUV）均

有很多缺陷，推荐在新的评效标准中采用五分法（即 Deauville法）。实际上 2013 年第二版“美国国立综合癌症网络（NCCN）HL 指南”已经采用了该方法，在 Lugano 国际淋巴瘤会议上，数个临床研究报道的结果也均采用了五分法。

如何更加完善完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病进展（PD）的定义，以及准确测定正常脾脏的大小及活性等，也都需要在新评效标准中进行更严谨的设定。

燃 瘤 反 应（tumor flare reaction）是针对 B 细胞受体信号传导通路（BCR）的小分子

靶向药物治疗带来的新问题。Btk 抑制剂 Ibrutinib 是首个针对BCR 通路的小分子靶向药物，治疗慢性淋巴细胞白血病 / 小 B细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的临床研究发现，该药物可使淋巴结病灶中的 B 淋巴瘤细胞被释放，在体内重新分布，导致外周血淋巴细胞暂时性升高。这给淋巴瘤的评效标准带来了新挑战，也需要在新评效标准中进行定义。

规范患者随访

淋巴瘤的随访一直缺乏统一标准和规范，尤其是对随访时应做哪些检查，争议不断。来自美法两国的研究数据均显示，对于 DLBCL 和 HL 而言，仅不足 2% 的复发病例是通过定期的影像学随访检查而发现的，绝大多数复发病例是由患者主诉症状、常规体格检查和血液学检查（如乳酸脱氢酶升高）成功检出。

因此，目前达成基本共识：不推荐影像学检查作为淋巴瘤患者的常规随访检查方法。

靶向药物大浪淘沙

在靶向治疗时代，这是所有学术会议都绕不开的话题。数年间，大量Ⅰ / Ⅱ期临床研究的数据令淋巴瘤领域曾经灿若繁星的靶向药物不断陨落，大浪淘沙后依然被青睐的药物主要如下。

单克隆抗体药物

CD20 单抗 在单克隆抗体药物中，糖基化的全人源化 CD20 单 抗 GA101 在 初 治CLL 中获得了令人瞩目的疗效（B021004 研 究、CLL11 研究），该药联合苯丁酸氮芥（瘤可宁）的 CR 率达到 22.2%，显著高于对照组（利妥昔单抗联合瘤可宁，8.3%）。更重要的是，外周血和骨髓微小残留病灶（MRD）阴性率分别高达31% 和 17%，远高于对照组（分别为 2% 和 2.8%）。

抗体 - 药物耦合单抗 抗体 - 药 物 耦 合 单 抗（ADC）的 代 表 性 药 物 Brentuximab vedotin（SGN35）继在复治 /初治 HL、间变性大 T 细胞淋巴瘤（ALCL）患者取得满意疗效后，在初治外周 T/NK 细胞淋巴瘤（PT/NKCL）Ⅰ期研究中，该药联合CHP方案（CHOP方案舍弃长春新碱）取得了惊人疗效，有效率达 100%，CR率为 88%，目前正在开展进一步的研究。但是研究者也发现，其作用靶点 CD30 抗原在 PT/NKCL 各亚型中表达率和表达强度存在显著差异性，而且并不与疗效成正比，这为该药的临床应用前景带来了难题：如何挑选适宜的患者？如何预测疗效？如何更准确定义 CD30阳性？

小分子靶向药物

针对细胞内信号传导通路的小分子靶向药物众多，但是目前依然有研究前景的主要包括：两个激酶抑制剂（Btk抑制剂 Ibrutinib 和PI3K抑制剂 Idelalisib）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂雷利度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂Romidepsin、Bcl-2 抑制剂ABT-199。

Btk 抑制剂与 PI3K 抑制剂Ibrutinib 一如既往地受到瞩目，在复发难治/初治CLL患者中，420 mg/d剂量组分别获得67%和81% 的有效率；在复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，1 年生存率近 60%；在活化 B 细胞亚型（ABC 亚型）复发难治DLBCL患者中，有效率达40%。Idelalisib 在 复 发 难 治 MCL、CLL 和其他惰性淋巴瘤中均取得较好疗效，在初治患者中联合利妥昔单抗和（或）苯达莫斯汀的总缓解率（ORR）为71%，CR 率达 43%，临床前景可比肩 Ibrutinib。更重要的是二者的作用通路不同，相互之间无交叉耐药性，毒性谱也不相同，因此非常有望联合用药。

Bcl-2 抑 制 剂 ABT-199并非新药，之前在复发难治DLBCL、MCL 和惰性淋巴瘤并未显现特别满意的疗效。但是本次会议报道的研究结果显示，复发难治 CLL 患者的ORR 84%，即便在 17p- 和福达拉宾耐药的患者有效率也分别达 81% 和 78%，其中有 3 例发生溶瘤综合征，系肿瘤细胞崩解过快，因此研究结论建议应该减少初始剂量。

观点

靶向药物取得的满意疗效让人禁不住向往着“无需化疗即可治愈淋巴瘤”的梦想。在 2012 年 ASH 会议上就有学者提出“远离化疗”，2013 年 ASCO 会议上也有人大呼“化疗缺席淋巴瘤治疗”！

或许对惰性淋巴瘤而言这个梦想并不遥远，惰性淋巴瘤不可治愈和慢性病程的生物学特点，以及目前靶向药物在这类淋巴瘤中显现的高效性，让临床医生已经具有了这种信心。但是人们也要清醒地认识到靶向药物获得的疗效其实非常脆弱，绝大多数为 PR，CR 率极低，而且价格昂贵。因此，每天一粒药片就能控制惰性淋巴瘤的梦想还需要时日；对侵袭性淋巴瘤而言，化疗依然是一线和挽救治疗的主力。

结外淋巴瘤研究受关注

国际结外淋巴瘤研究协作组（IELSG）于 1997 年成立，由 Lugano 会议主办方南瑞士肿瘤中心牵头，在结外淋巴瘤领域开展了大量工作，尤其是少见、罕见结外淋巴瘤类型，与全球多中心合作开展前瞻性随机对照研究，获得了非常宝贵的数据，为临床提供严谨的循证医学依据。

本次会议报道了 IELSG 开展的“单药苯丁酸氮芥、利妥昔单抗及两药联合治疗 MALT淋巴瘤”的研究结果，三组患者的 5 年无事件生存率（EFS）分别为 52%、51% 和 70%，疗效满意，而毒性却非常之低。一项来自西班牙的关于苯达莫斯汀联合利妥昔单抗治疗MALT 淋巴瘤的研究显示，CR率达到 98%，是否有显著的生存获益还需要进一步随访。

NK/T 细胞淋巴瘤是亚洲医生特别关注的淋巴瘤类型，本次会议有两篇研究报道的结果受到关注。来自法国 LySA协 作 组（ 原 GELA 研 究 协 作组）的研究结果显示，左旋门冬酰胺酶联合大剂量甲氨蝶呤、地塞米松的疗效并不满意，不良反应较重。而北京大学肿瘤医院朱军教授报道的研究数据显示，标准 CHOP 方案联合左旋门冬酰胺酶的 CR 率达到 82%，2 年总生存（OS）率达 80%。该研究结果受到著名淋巴瘤专家 James O Armitage教授的肯定，在“Take Home Message”环节给予特别点评。

DLBCL 维持治疗遇瓶颈备受期待的 NHL-13 研究结果终于展露真颜，但是却是令人失望的阴性结果，即R-CHOP方 案 一 线 治 疗 后 达 到 CR 的DLBCL 患者，进一步接受利妥昔单抗维持治疗并没有生存获益。不久之前报道的与利妥昔单抗作用机制完全不同的小分子靶向药物 Enzastaurin 和雷利度胺对 DLBCL 维持治疗的研究结果也呈阴性。

难道人们再也无法突破瓶颈，进一步提高 DLBCL 的治愈率了？

解读

Coiffier 教授向作者做了如下解释：弥漫大 B 细胞淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤，是“一招毙命”的恶性肿瘤，只有一线治疗达到 CR 的患者才能有希望治愈，获得PR 患者无法从靶向药物的维持治疗中获益，仅二线挽救化疗联合自体干细胞移植才有治愈希望；获得 CR患者中 2/3 将不再复发而无需维持治疗；唯一有望从维持治疗中获益的是剩余的 1/3 患者。

要获得真实、可靠的统计学结果，理论上至少需要入组 1000 例 CR 患者，但是实际上，前述临床研究均未达到这样的入组患者数量。

放射治疗期待新定位

肿瘤放射治疗的历史是从淋巴瘤开始的，而放疗在淋巴瘤、尤其是 HL 治疗史上的地位是其他肿瘤所无法比拟的。但是，近 30 年来，随着对放疗远期不良反应的认识逐渐加强，化疗的疗效不断提升，尤其是高效低毒的靶向药物的不断问世，放疗在淋巴瘤领域的地位显著下降。

放疗是否还有用武之地？如何选择放疗适应证和治疗时机？如何选择放疗剂量和放射野？这些已经成为历次淋巴瘤会议争论的热点问题。在本次 Lugano 国际淋巴瘤会议上，围绕放疗开设了多场讲座和辩论。

总体来讲，放疗在淋巴瘤领域的应用表现为一种非常奇特的两极现象：在 HL 领域，多项重要研究的结论几乎无一例外地认为，放疗正在从 HL 的治疗选择中逐渐淡出，甚至无需放疗也能获得同样疗效；但是在非霍奇金淋巴瘤（NHL），无论是早期惰性淋巴瘤还是侵袭性淋巴瘤，多数研究（包括本次会议上来自德国侵袭性淋巴瘤协作组和美国 NCCN 的统计数据）都在试图验证放疗是非常重要的治疗选择，能够减少化疗周期数，不降低疗效，毒性可耐受。

这种矛盾的局面让全世界的淋巴瘤专家开始思考并认为：需要临床多学科合作解决这一难题！为此，在本次会议上先后召开了两次小规模研讨会，决定实施“淋巴瘤放疗工作计划”：在未来数年，以放疗科医生为主，结合 PET/CT等新技术方法，评估现代放疗技术对淋巴瘤治疗的临床应用价值。

构建诊断和预后评价协作平台

众所周知，DLBCL 是一组高度异质性疾病，不仅临床表现和疗效、预后差别显著，其细胞起源、细胞内信号传导通路、遗传学 / 表观遗传学改变、甲基化状态等疾病本质也表现为高度异质性。

虽然已经有众多研究技术应用于 DLBCL 的分析和诊断，但是多数都操作复杂、价格昂贵、耗时较长等，目前还主要限于实验室应用，难以指导临床治疗。因此，尽管人们熟知众多因素可以影响 DLBCL 的预后和疗效，但是却少有因素能够改变治疗现状！

在本次会议上，与会专家也对 DLBCL 领域的复杂现状进行了反思，同时提议基础、应用基础研究人员与病理、临床医生应该进行多学科合作，把现代诊断技术和基础理论研究相结合，形成一个综合服务平台，更快捷、方便、廉价地指导临床诊断与治疗。这也是本次会议提出的第二个“淋巴瘤工作计划”。