BMS公布亚洲HCV联合治疗试验数据，推进中国开发计划

摘要：百时美施贵宝（MBS）近日公布了主要在中国完成的首个丙肝全口服联合治疗用药方案关键III期临床试验数据，继续推进其在中国这一潜在大市场开发计划进程。

东京——百时美施贵宝（BMS）最近公布了在中国完成的全口服慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗方案首个关键临床试验结果。该结果使得这家美国公司有望成为首个、至少是首批在中国获得这类不含干扰素或利巴韦林治疗方案上市许可的公司。

在这项达卡他韦（daclatasvir）和阿舒瑞韦（asunaprevir）联合用药的亚洲开放标签试验中，159例患者中的80%来自中国大陆，11%来自韩国，9%来自台湾。受试者为不适合干扰素治疗和（或）干扰素不耐受的基因1b型丙肝患者，这是一种在中国最常见的HCV感染类型，33%的受试者发展为肝硬化。

治疗方案为每日一次60mg的NS5A抑制剂达卡他韦和每日两次100mg的NS3抑制剂阿舒瑞韦，疗程24周。

本周在东京召开的亚太地区肝病学会年会 (APASL)上报告的这项研究结果显示，总体上，91%的患者达到治疗后24周持续病毒学应答（SVR24）的主要终点指标。对于基线非NS5A耐受相关变异的患者，该指标提高至98%。SVR24表示不能检测出血液中HCV水平，表明根治效果。

试验中其他亚组人群也显示出较高的SVR24率，包括肝硬化患者为90%，韩国患者为9%以及台湾受试者的87%。

对于基线时非NS5A耐受相关变异患者，肝硬化患者SVR24率为98%，非肝硬化患者为99%，但携带这一变异的患者（占全部受试者的12%）该指标降为42%。

高医疗需求

北京大学肝病研究所所长、北大人民医院肝病科主任魏来教授在会议期间告诉《亚洲制药新闻》称，中国HCV负担较重，目前还没有直接作用的抗病毒新药引入中国。他指出：“该结果表明，联合治疗对于在中国尚未得到医疗满足需求的这一疾病具有较高的疗效。”

据BMS称，中国约有1300万人携带HCV，基因1b型约占所有感染者的57%。

一旦获批，这种全口服、不含干扰素和利巴韦林的两片联合治疗将成为标准注射用干扰素/利巴韦林联合治疗之外的另一种选择，后者是目前中国HCV主要治疗方案，但与流感样症状等多种令人不快的副作用相关。

魏教授表示，中国干扰素和（或）利巴韦林不耐受患者持续增加，政府“致力于推进尽早”让患者获得有效的HCV治疗新药。

达卡他韦/阿舒瑞韦研究中严重不良事件（n=5/159）被确定为与药物治疗无关，尽管有2例患者因不良事件终止治疗。其中最常见（>5%的患者）不良事件为血小板下降（9%）和上呼吸道感染（8%）。

中国申报及策略

BMS公共事务部总监Rob Perry告诉《亚洲制药新闻》称，BMS早已向CFDA提交了这一联合药物治疗的批准申请，此次得到试验结果的支持，并已经被正式接受。

他表示：“我们计划在该联合治疗获批后尽快上市，以便患者应用。但诸多因素，特别是何时获批，将影响我们什么时候上市以及初始供应量。”

 “在中国开发这一联合治疗一直是我们全球战略的一部分，这也是我们开展这项亚洲试验的初衷。我们对中国有着独特的定位，因为我们的基础设施在此，我们从博路定（用于乙肝治疗的恩替卡韦）的本地经验中吸取了许多有益的教训。”

达卡他韦已在大约50个国家以商品名Daklinza在不同种治疗方案中上市，例如在美国与索非布韦（吉利德科技，Sovaldi）或再添加利巴韦林用于基因1或3型HCV治疗。

日本在2014年7月批准了Daklinza与Sunvepra（阿舒瑞韦）联合治疗用于基因1型HCV，这是全球首个批准的以达卡他韦为基础的HCV治疗方案。目前韩国和台湾也批准了这一联合用药，但面临来自日本大市场的日益激烈的竞争压力。

开放新的联合用药

Perry解释称，考虑到达卡他韦与阿舒瑞韦合用治疗基因1b型的疗效优于单药治疗，这一联合用药是BMS内部在中国研发的首个治疗方案，旨在加快上市和患者获得用药时间， 但BMS对外部合作者提供达卡他韦用于其他HCV联合治疗方案 “坚持开放的态度”，对此已与中国卫生当局进行了沟通。

根据一些其他国家的情况，Daklinza最终还可联合其他药物如索非布韦和利巴韦林用于基因型3等其他基因型HCV的联合治疗，这一基因型在中国某些地区发病率也较高。

Perry指出，与中国监管部门还就开发确定患者NS5A耐受相关变异伴随诊断的可能性进行了讨论，并且这项亚洲研究中也纳入了这类患者，以更好评价针对这类患者的疗效。虽然目前明确这一诊断在中国的作用为时尚早，但其引入日本后已取得“巨大成功”。

魏教授认为，这类变异可能天然存在（尽管与野生型相比发生率较低），特别是在病毒学应答失败后，其他研究显示这一变异在中国普通人群中的发生率在7~12%之间。

其他公司也在中国开展了HCV新药的临床研究，包括吉利德科技正在进行的索非布韦用于不同治疗方案的多项III期临床试验。不过，中国已被吉利德排除在通过与新兴市场多家公司合作生产引进低价仿制药的地区之外。

此外，据报道至少有一家中国公司在中国面临价格压力的情形下正在开发自己的索非布韦仿制药。

Perry表示，一旦达卡他韦/阿舒瑞韦在中国获准上市，BMS“将全力保证广泛的可及性”，虽然现阶段尚不便透露任何可能方案的更多细节。